Nat Rev Gastroenterol Hepatol: 大脑和肠道之间的多种对话方式

背景：

各种途径使肠道和大脑之间的沟通成为可能，而这种沟通会影响生理和行为。2022年发表的研究表明，我们对其中几种途径的理解正在快速发展。

简介：

2022年12月14日，来自澳大利亚墨尔本大学解剖和生理学系的Marlene M. Hao教授课题组在Nat Rev Gastroenterol Hepatol（IF: 73.0）杂志上发表题为“The many means of conversation between the brain and the gut”的文章[1]。

主要结果：

肠道和大脑之间的交流对于我们健康的许多方面的重要性正变得越来越明显。2016年，罗马基金会第四版诊断指南强调了这一进展，其中之前被称为功能性胃肠病的疾病被重新命名为肠-脑相互作用疾病。同样越来越清楚的是，肠-脑轴涉及许多不同的沟通途径(图1)，而了解这些途径是一个新兴的研究领域。2022年发表的许多了不起的研究调查了肠道和大脑之间双向沟通的各种途径的作用。在今年的《年度综述》中，作者仅强调了其中三项研究，这些研究展示了各种肠-脑相互作用(直接迷走神经通路、内分泌因素和肠道病毒组的影响)，并且我们对这些相互作用的理解不断加深。第一项研究由Ichiki等人进行，重点关注肠道和大脑之间的直接神经连接。存在几种这样的直接通路:在结节神经节内具有胞体的迷走感觉传入具有连接外周和脑干的双极投射;背根神经节中的感觉神经元投射到肠道和脊髓;迷走神经和交感神经传出纤维与肠道中的靶细胞交流。这些通路要么支配肠神经系统(ENS)，要么直接从肠内细胞传递信息—例如，肠上皮内的肠内分泌细胞具有与迷走传入纤维形成突触的所谓神经足。

Ichiki等人研究了迷走神经在口渴和饮水中的作用。迷走神经在营养感知和食欲调节中具有重要作用，并且已知有助于调节水的摄入—迷走神经切断术可破坏正常的水摄入。然而，迷走神经感知渗透压并将这一信息传递给大脑的机制在很大程度上尚不清楚。Ichiki等利用小鼠迷走(和脑)神经元的活体光学和电记录表明，口渴及其餍足是由肠道和肝门静脉区(HPA)到口渴相关前脑区域的信号介导，并且这些信号通过迷走神经支配传递。使用钙成像和急性水刺激范式表明，支配肠道的迷走神经元亚群持续被肠道水灌注激活，而不是胃水灌注。这些神经元被鉴定为迷走神经节中表达速激肽1的神经元，投射到HPA，通过HPA肠道水分被吸收。靶向的外科和化学去迷走神经术表明，HPA在根据渗透压检测口渴和饱腹感的基础上是中枢，并将这一信号传输到大脑。对感知机制的进一步研究表明，HPA迷走神经传入对渗透压本身的变化不敏感，而是至少部分地对水诱导的肠血管活性肠肽(VIP)的释放做出反应，而VIP可能来自肠神经元。

本研究的发现不仅对我们理解构成口渴和口渴饱的稳态机制具有重要意义，而且对我们理解肠-脑轴的紊乱如何影响这一重要的生理功能具有重要意义。两个关键的突出问题是:肠道渗透压的变化如何刺激肠神经元的VIP释放，以及肠释放的VIP如何刺激HPA的迷走神经传入。这项研究强调了迷走神经复杂多样的功能，以及内脏的迷走神经支配在指导脑肠沟通中的作用。

图1：洞察肠道和大脑之间的各种交流模式

Lin等人的第二项研究深入了解了内分泌沟通的机制，即肠道释放激素和神经肽后，肠道的信息通过循环系统传递到大脑。Lin等人研究了特定食物群对果蝇摄食和求偶行为的影响。在进食和求偶之间切换的能力对进化适应性很重要，使动物能够在为了生存而摄入营养的时间和为了繁殖而寻找配偶的时间之间取得平衡。Lin等人发现，饥饿24小时的雄性果蝇在与雌性果蝇共处一室之前会花时间进食，然后才会向雌性果蝇求爱，而被喂食的雄性果蝇则会立即开始求偶行为。然而，饥饿的雄性的行为转变取决于食物的供应——如果给它们喂食蛋白质，它们会转向求偶行为，但如果给它们喂食蔗糖，它们就不会。

机制研究表明，向求爱行为的转变是由肠道肠内分泌细胞的激活介导的，这些细胞产生2类利尿激素(也称为DH31)，这是一种由果蝇中许多不同细胞(包括神经元)合成和分泌的神经肽。氨基酸可激活DH31+肠内分泌细胞，氨基酸喂养后循环系统中DH31水平升高。从肠道释放的DH31激活了大脑中特定的神经元亚群，包括表达DH31受体的产生冠状动脉唑嗪的神经元。Corazonin是一种存在于无脊椎动物中的神经肽，类似于哺乳动物中的促性腺激素释放激素，而产生Corazonin的神经元与果蝇的生殖行为有关。使用三光子显微镜显示，在肠内DH31+肠内分泌细胞的光遗传激活反应中，Corazonin产生神经元的钙活性。此外，大脑中DH31受体的消融消除了从进食到求爱的行为转换。这一回路的识别强调了特定营养素对神经元活动和行为输出的影响。

最后，由Mayneris-Perxachs等人进行的第三项研究调查了肠道病毒组对行为的影响。虽然现在人们普遍认为摄入的食物会影响肠道微生物群的组成，进而影响行为，但微生物群影响肠道和中枢神经系统神经元功能的机制尚不清楚。许多关联研究表明，在不同的条件下，肠道微生物群的组成会发生变化，但这些变化如何触发宿主的生理变化和行为却很难确定。除细菌外，肠道微生物(包括真菌和病毒)在这些过程中的作用是一个相对较新的研究领域。人体肠道中的病毒数量至少与细菌数量相等，约90%是噬菌体，它们感染细菌而不是人体细胞。

在Mayneris-Perxachs等人的研究中，人类肠道中特定顺序的病毒噬菌体水平的增加与特定细菌种类的丰度相关，并与认知测试的表现相关。例如，肠道中Caudovirales和siphovirridae噬菌体水平较高的人，肠道中乳球菌、乳杆菌和链球菌的水平也较高，并且在中央执行处理任务中表现更好。相反，较高水平的微病毒科噬菌体与较严重的执行功能损害相关。

在小鼠和果蝇中验证了不同病毒序列的重要性。对这些模式动物大脑进行的转录组学分析使我们能够确定尾病毒目和siphovirridae噬菌体水平增加与神经基因表达之间的关联。这些噬菌体的优势与与突触可塑性、神经活动和神经元发育相关的基因表达密切相关。根据这些结果，研究者得出结论，在饮食和微生物组对肠-脑轴的影响中，噬菌体的平衡是一个重要的附加因素。从历史上看，对肠道病毒组的研究一直很复杂，但这项研究表明，病毒基因组测序的进展无疑将提高我们对其贡献的理解。

结论和展望：

这三项研究以及2022年发表的更多研究表明，肠道和大脑之间的各种沟通途径是一个新兴的研究领域。技术进步已经增加了我们对基因组、转录组、蛋白质组和代谢组的理解，并且无疑将使我们能够识别更多的肠-脑通信机制通路。当我们放弃候选基因方法时，重点可能从单分子或通路的作用转移到许多不同因素的平衡改变导致的生理功能和健康变化。这一转变很可能导致我们采用更全面的方法来研究生理功能，不仅包括一个感兴趣的细胞或器官，还包括不同器官和微生物共生体之间的相互作用。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41575-022-00725-4

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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