Cancer Cell：肠道微生物通过代谢交叉喂养促进放化疗耐药性

背景

肠道生态失调是结直肠肿瘤发生的一个致病因素，越来越多的证据表明，肠道生态失调也在调节药物对化学预防和化学治疗药物的反应中发挥作用。在无菌小鼠中开展的研究表明，肠道微生物可以癌症类型特异性和环境依赖性的方式对癌症治疗疗效产生积极或消极影响，强调了宿主肠道微生物群-药物之间复杂的相互作用。然而，可能调节治疗应答的肠道微生物群组成部分及其在患者中的作用机制尚不明确。

简介

2022年12月15日，来自中国香港中文大学的Chi Chun Wong及其团队在Cancer Cell (IF: 38.585)杂志上发表名为Gut microbes promote chemoradiotherapy resistance via metabolic cross-feeding的研究[1]。

研究亮点

肠道微生物可以调节对癌症治疗的反应。在本期《癌细胞》杂志中，Teng等人追踪了直肠癌患者在新辅助放化疗期间的肠道细菌和代谢物，并通过向肿瘤提供核苷酸，鉴定出普通拟杆菌 (Bacteroides vulgatus)是治疗耐药的驱动菌。

主要结果

在本期《癌细胞》中，Teng等人报道了与术前新辅助放化疗 (nCRT)无应答相关的微生物和代谢特征，nCRT是局部晚期直肠癌 (LARC)的标准治疗方法。他们将一个由126名LARC患者组成的队列纳入了一项具有纵向随访的前瞻性研究，并对宏基因组、meta转录组和代谢组学进行了综合分析 (图1)。鉴于肠道微生物群存在显著的个体间差异，纵向采样策略能够更可靠地识别出区分nCRT应答者和非应答者的预测标记物。此外，作者使用了元翻译和代谢组学数据集，将微生物变化与有助于nCRT应答性的功能后果相关联。

图1. 对局部晚期直肠癌 (LARC)患者的纵向随访发现，无应答患者的微生物群组成发生改变，核苷酸合成增加

作者观察到nCRT后微生物多样性显著降低，厚壁菌门富集，拟杆菌门减少，这与他们对化疗的敏感性不同一致。nCRT还促进了可能具有潜在的抗肿瘤作用的丁酸生产物网络的出现。将患者队列进一步分层为应答者和非应答者，结果显示，在nCRT治疗后，类杆菌属中的一些物种(最显著的是外阴类杆菌)在非应答者中选择性富集。另一方面，抗CRC益生菌，如嗜热链球菌，在应答者中富集。普通拟杆菌是一种在人类肠道中高度丰富的共生细菌，这种细菌介导放化疗耐药性的观点令人惊讶。普通拟杆菌被认为是炎症性肠病的病原，但在结肠肿瘤发生中没有已知的作用。相比之下，最近的证据表明，所选的普通拟杆菌菌株为益生菌，可缓解结肠炎和肠损伤的实验模型。进一步从菌株水平的鉴定将有助于识别作为LARC中导致nCRT耐药性的病原体的驱动菌株。

有人提出，从普通拟杆菌增加核苷酸的供应通过促进DNA修复来避免细胞死亡，尽管这一概念尚未得到正式证明。为了证实这个命题，对TCGA直肠癌队列的分析表明，放疗无应答与DNA修复和核苷酸转运活性增加有关。然而，循环核苷酸的增加可能会产生除了DNA损伤之外的其他影响。从肠道微生物中提取的肌苷 (也存在于普通拟杆菌上清液中)，已被证明可以激活抗肿瘤T细胞，而细胞外腺苷可以抑制T细胞和NK细胞的细胞毒活性。阐明放化疗小鼠模型中的肿瘤免疫微环境，将为研究普通拟杆菌或其衍生核苷酸促进治疗耐药的分子机制提供见解。

结论及展望

肠道微生物通过多种机制调节癌症治疗，包括微生物药物生物转化、对化疗耐药通路的调节和治疗诱导的免疫。在调节抗癌药物疗效方面，肠道微生物-宿主相互作用的列表不断增加，本研究的发现又增加了一项，并提出了提高LARC nCRT疗效的潜在方法，如靶向核苷酸转运蛋白或消除寻常芽孢杆菌。事实上，针对嘌呤或嘧啶代谢的靶向治疗已被证明可增强化疗和放疗的效果。然而，临床转化还需要解决一些重要问题。例如，对核苷酸转运体的药理学抑制 (也介导抗代谢核苷药物的摄取)可降低肿瘤细胞的生物利用度。此外，尚不清楚拟杆菌属的其他成员是否可以释放核苷酸以引起类似的nCRT耐药效应，单独抑制普通拟杆菌可能不够。选择性地操纵肠道微生物组仍然是一个关键挑战，因为抗生素对肠道微生物具有广谱效应。在这方面，噬菌体具有物种甚至菌株特异性，在靶向清除肠道微生物方面具有潜在的安全性和有效性。最终，以肠道微生物群为靶点是增强放化疗疗效、改善患者预后的一种有前景的策略，细菌生物标志物可用于预测疾病预后。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1535610822005645?via%3Dihub

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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