Cancer Cell ：肠道微生物群介导的核苷酸合成减弱直肠癌对新辅助放化疗的反应

背景

直肠癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，占所有癌症相关死亡的3.2%。全世界每年有70多万新发病例被诊断为直肠癌，其中超过30%的病例被诊断为晚期，生存期较差。术前新辅助放化疗 (nCRT)后行全直肠系膜切除术已成为局部晚期直肠癌 (LARC)的标准治疗方式。然而，接受nCRT的患者中只有15%-27%达到病理完全缓解，20%-40%几乎没有缓解。因此，迫切需要努力解读LARC应对nCRT的机制。

简介

2022年12月7日，来自中国北京大学肿瘤医院的Huajing Teng及其团队在Cancer Cell (IF: 38.585)杂志上发表名为Gut microbiota-mediated nucleotide synthesis attenuates the response to neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer的研究[1]。

研究亮点

1、术前新辅助放化疗 (nCRT)后LARC患者粪便微生物群多样性降低。

2、无应答性LARC中核苷酸合成和DNA修复的功能富集。

3、普通拟杆菌介导的核苷酸合成减弱了LARC对nCRT的应答。

4、尿酸是接受nCRT的直肠癌患者潜在的预后标志物。

主要结果

术前新辅助放化疗 (nCRT)是局部晚期直肠癌 (LARC)患者的标准治疗方法，但当前对其疗效异质性的影响因素知之甚少。在这项纵向研究中，我们对353份粪便样本进行了16S rRNA测序，发现nCRT后微生物多样性下降。多组学数据整合显示，普通拟杆菌介导的核苷酸生物合成与LARC患者nCRT耐药相关，而nCRT无应答肿瘤的特征是与DNA修复和核苷转运相关的基因上调。补充核苷类药物或普通拟杆菌灌胃可保护癌细胞免受5-氟尿嘧啶或放射治疗的影响。对735例患者的2205份血清样本进行的分析表明，尿酸是接受nCRT治疗的LARC患者的潜在预后标志物。我们的数据揭示了肠道微生物群介导的核苷酸生物合成在直肠肿瘤对nCRT应答中的作用，并强调了在癌症治疗过程中破译癌细胞和肠道微生物之间的交互作用的重要性。

LARC患者的临床特征及放化疗对其粪便微生物群落的影响

回顾性分析2018年1月至2019年11月接受nCRT的126例LARC患者的临床资料。根据研究设计 (图1A)，在nCRT治疗前2周至1天和治疗后相应时间点共采集了353份粪便样本，包括治疗开始后2周 (Post1)、3天内 (Post2)和治疗结束后2个月 (Post3)。

图1. nCRT后粪便微生物群落变化的实验设计

接受放化疗的应答性和非应答性LARC患者的粪便微生物群不同

为了进一步确定粪便微生物群变异与放化疗应答之间的关联，我们根据NCCN TRG和客观应答将患者分为有应答和无应答 (图3A和图3B)。然后对两组间的荟萃转录组数据进行线性判别分析效应分析，以确定影响患者反应的物种。经鉴定，有7种和11种细菌种类与放化疗后的缓解和无缓解相关。一项随机临床试验表明，在与放化疗反应相关的物种中，嗜粪拟杆菌与供体粪菌移植后溃疡性结肠炎的疾病改善密切相关。在放化疗后的无应答组中，普通拟杆菌是富集最多的物种 (图3C和3D)，而在放疗前的无应答组中，寻常拟杆菌并不占主导地位，这表明它是在放化疗后选择的。这与之前的观察结果一致，即根据16S rDNA V1-V2高变区扩增子测序推断，放化疗后，拟杆菌属在无应答组中富集。报道了普通芽孢杆菌在溃疡性结肠炎患者中的致病作用，从进展期结直肠腺瘤到结直肠腺癌，寻常芽孢杆菌的检出率显著增加。考虑到应答和无应答样本之间不同的微生物组组成，我们在群落水平上比较了这两组细菌种类之间的共丰度关联。

图3. 粪便微生物群与LARC患者对放化疗的反应相关

DNA修复和核苷水平与直肠癌患者的放疗反应相关

鉴于外源性核苷酸生物合成对放化疗反应的关键作用，我们进行了基因集富集分析，以确定直肠癌患者与放疗相关的肿瘤组织的转录组变化。基于TCGA数据库中直肠癌患者的敏感和耐药数据，我们观察到参与DNA修复的基因在无应答肿瘤中表达增加 (图7A和7B)，表明核苷酸合成在跨物种辐射应答中具有保守和收敛的作用。最新的DNA修复基因包括HPRT1和APRT，凸显了核苷酸修复在放疗中的重要性。我们还观察到与含核碱基的化合物转运相关的基因富集 (图7C)，如SLC29A1和SLC35B3。定位于血浆和线粒体膜的SLC29A1，可介导细胞从周围介质摄取核苷，尤其是腺苷。因此，在放化疗后无反应的直肠癌患者中，我们观察到血浆 (图7D)和肿瘤组织 (图7E)中与核苷酸生物合成相关的代谢物水平升高。这些数据表明，所鉴定的核苷转运体和代谢产物在治疗后或在核苷从头生物合成活性有限或低效的情况下，对癌细胞的生存有益。

图7. DNA修复和核苷水平与直肠癌患者的放疗反应相关

结论及展望

综上所述，我们提出了肠道微生物群介导的核苷酸生物合成可以调节直肠肿瘤对放化疗的反应的概念，并且我们的数据强调了考虑癌细胞和肠道微生物群之间的交互作用对于更深入地理解癌症患者对临床治疗反应的机制的重要性。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610822005608?via%3Dihub

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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