背景：
软组织肉瘤(STS)是一组罕见的异质性肿瘤，与误诊或延迟诊断、缺乏临床专业知识和有限的治疗选择相关。数字病理学和影像组学代表了变革性技术，似乎有望提高癌症诊断、表征和监测的准确性。本文就数字病理和影像组学在STS患者管理中的应用进行综述。作者描述了利用影像组学来细化软组织肉瘤诊断或预测患者预后的研究的主要结果和局限性。还讨论了目前在常规情况下实施影像组学的局限性。自20世纪70年代初以来，STS的标准管理方法没有得到改善。免疫疗法彻底改变了癌症治疗;然而，免疫肿瘤药物尚未被批准用于STS患者。然而，多项证据表明，免疫治疗可能是这类疾病的有效治疗策略。因此，作者通过关注有关这些肿瘤免疫状况的最新数据，强调了免疫疗法在肉瘤治疗中的显著潜力。
简介：
2022年12月，来自法国波尔多大学医学院的Antoine Italiano教授课题组在Cancer Communications（IF: 15.2）杂志上发表题为“The diagnosis, classification, and treatment of sarcoma in this era of artificial intelligence and immunotherapy”的文章[1]。作者特别强调的事实是，肉瘤免疫疗法的发展不是组织学的一个方面(腺泡状软组织肉瘤除外)，而是肿瘤微环境的一个方面。未来关于肉瘤免疫治疗策略的研究，除了包括一个强大的转化程序，以便更好地理解参与免疫肿瘤药物敏感性和治疗抵抗的决定因素之外，至少应该将三级淋巴结构作为分层因素纳入其设计。
主要结果：
通过数字化病理和人工智能改善STS患者的预后。
数字病理学是基于使用算法、机器学习技术和AI从常规病理图像中提取信息。近年来，多项研究证明了数字病理学在改善人类肿瘤诊断和分期工作流程方面的潜力。然而，数字病理学在STS中的应用尚不明确。
STS是一组异质性恶性肿瘤，分别占成人和儿童癌症的1%和15%。手术是治疗的基石。然而，尽管接受了最佳的局部治疗，仍有高达40%的患者出现转移性复发，这导致大多数病例死亡。评估复发风险是治疗这些患者的医师关注的一个重要问题。围手术期化疗可将复发风险降低约30%。然而，确定最有可能从围手术期全身性治疗中获益的患者仍然具有挑战性。
近年来，AI在多种疾病的预后预测中显示出良好的应用前景。有报道称，已经出现了可以使用深度学习方法，根据间皮瘤或肝细胞癌的数字化全玻片图像直接预测疾病结局的模型。这些模型的性能优于之前依赖昂贵且耗时的专家注释或评分产生结果的方法。此外，多项研究已经证明，通过专家知识和临床数据进行多模态分析来补充AI图像分析的益处。Foersch等人通过预测特定STS亚型的疾病特异性生存率，报道了STS的这种协同作用的一个例子。他们证明了多模态机器学习预测STS患者转移性复发的能力。
创新的影像学技术改善肉瘤患者的管理。
除了准确的组织学诊断外，影像学检查对于STS患者管理的每一个步骤都至关重要，包括最初转诊至肉瘤参考中心、活检指导、局部和远处肿瘤分期、手术计划、随访和疗效评估。影像学检查提供了肿瘤表型(或放射表型)的无创全局视图，可作为基于活检样本的检测的补充。常用的预后列线图SARCULATOR和实体瘤疗效评价标准(实体瘤疗效评价标准[RECIST v1.1])仅依赖最简单的影像学特征，即肿瘤最长径，尽管STS显示了各种不同的基线影像学表现和治疗应答模式。
影像组学方法在STS患者中的应用。
自21世纪10年代初出现以来，影像组学已被临床医师广泛应用于STS领域。STS表现出不同的影像学表现和不同的异质性模式，这些异质性模式很难用人类词汇和通常的影像学定性或半定量变量(也称为“语义”特征)来解释。然而，影像组学背后的一个关键假设是，这些异质性模式反映了STS在分子特征、治疗敏感性和预后方面的不同亚型。
首先，基于MRI的常规序列(t1加权成像，T2加权成像和CE T1加权成像)和DWI的影像组学在鉴别良性软组织肿瘤和STS方面表现出了较高的诊断性能(对于大约609例患者，准确性为0.65-0.93,AUC为0.77-0.97)。一些作者在鉴别脂肪瘤与脂肪肉瘤(AUC: 0.8-0.98，准确度:0.87-0.95)和子宫肉瘤与平滑肌瘤(AUC: 0.83-0.96，准确度:0.74-0.88)方面取得了较好的结果。其次，影像组学方法已成功预测了治疗前MRI的组织学分级(根据法国“国家癌症中心联合会”[Federation national ale des Centres de Lutte Contre le Cancer])(对于大约1,080例患者，AUC为0.76 ~ 0.92，准确度为0.82 ~ 0.98)。
图1：适用于软组织肉瘤患者基线多参数多模态成像的影像组学工作流程和潜力
通过肉瘤的免疫治疗改善STS患者的治疗。
免疫检查点抑制剂(ICIs)已被批准用于超过15种癌症适应证。然而，肉瘤并非如此。STS的几个生物学方面为免疫治疗提供了强有力的理论基础，如下:(i)染色体易位的存在导致独特的融合蛋白;(ii)肿瘤相关抗原的高表达，其中一组癌症-睾丸抗原，如NY-ESO-1，在80%的滑膜肉瘤和90%的黏液样脂肪肉瘤中表达;(iii)中等频率的基因突变(例如，18%的黏液样脂肪肉瘤表达PIK3CA, 17%的多形性脂肪肉瘤表达TP53，以及11%的黏液纤维肉瘤和8%的多形性脂肪肉瘤中存在NF1)。这些方面可能代表外源抗原，这些外源抗原可以被自然免疫应答或通过免疫治疗主动诱导的免疫应答靶向。
据报道，在几种STS亚型中存在天然的免疫浸润。Orui等通过检测表达颗粒酶B的细胞毒性CD8+ T细胞，详细描述了许多STS亚型的免疫浸润，从而表明它们的细胞毒性功能;树突状细胞CD1a阴性，CD83阳性，为成熟表型。此外，Tseng等人提出了存在瘤内淋巴样结构的适应性免疫应答。在脂肪肉瘤中，CD8+ T细胞散在分布于肿瘤的各个部位，而CD4+ T细胞和CD20+ B细胞则局限于这些淋巴样结构。STS中存在免疫浸润提示对这些亚型进行免疫治疗的可行性。
提高TLS阳性肉瘤对ICIs的反应率。
同时靶向不同的免疫检查点是提高TLS+肉瘤患者免疫治疗疗效的潜在途径。TLS+肉瘤的特征是PD-1以外的免疫检查点表达增加，如细胞毒性t淋巴细胞抗原4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4)、TIGIT或淋巴细胞活化基因3 (lymphocyte activation gene 3, LAG3)。LAG3 (CD223)是最近临床实践中的第三个免疫检查点，引起了极大的兴趣和关注。LAG3的上调是控制显性激活和防止自身免疫发生所必需的。然而，肿瘤微环境(TME)中持续的抗原暴露导致LAG3持续表达，从而导致细胞增殖和细胞因子产生受损的耗竭状态。LAG3下游确切的信号传导机制及其与其他免疫反应的相互作用仍不清楚。然而，LAG3与PD-1在多种情况下的协同作用，加上LAG3与其他免疫反应相比具有不同的胞内胞质结构域，凸显了LAG3潜在的独特性。我们的研究发现，LAG3在炎症性肉瘤中表达上调。
80% TLS阴性肉瘤患者免疫治疗的成功。
探索与ICI联合的治疗策略，将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，提高其对ICI的敏感性是解决这一问题的关键。目前有多项临床试验正在研究ICIs与不同类别的药物(化疗、放疗、toll样受体激动剂、抗血管生成、溶瘤病毒和表观遗传学)的联合应用，从而使"冷肿瘤"转变为"炎症肿瘤"。为了更好地理解这些组合对TME的影响，研究者和患者应该认识到序贯血液和组织采样或随机设计的重要性，以避免数据解释中的偏倚。最近的一项研究调查了多柔比星和帕博利珠单抗联合治疗晚期STS患者。在这项2期研究中观察到的RR(13%)和PFS与多柔比星单药治疗时观察到的相似。
图2：根据Toulmonde等人的影像组学来区分免疫低UPS (A)和高UPS (B)。
应用影像组学预测STS患者免疫治疗的获益。
迄今为止，尚无STS特异性的影像学生物标志物被证实可预测STS对ICI的敏感性和免疫治疗相关不良事件的风险，并改善ICI治疗期间的早期反应评估。超过50项研究研究了实体瘤的影像学与免疫表型或对ICI的应答之间的关联。免疫炎症性肿瘤表现出不同的TME，具有密集的CD8+ TILs(由肿瘤突变负荷和新抗原的累积刺激)和PD-L1的高表达;因此，应将其转化为常规影像学、影像组学和分子影像学。TILs所占比例越高的实体瘤边界越好，形态越圆，大小越大，表观扩散系数值随肿瘤组织学类型而变化，CT扫描的不均匀性和不规则性增加，MRI增强的均匀性越高。Toulmonde等人的一项探索性研究(具体涉及STS)在14例患者组成的小型假设生成队列中发现了一个由9个RFs组成的影像组学特征，该特征可区分免疫高和免疫低的未分化多形性肉瘤(准确性= 93%)。图2描绘了用于区分免疫高和免疫低sts的影像组学应用实例。
影像组学和分子影像学可以增强对ICI疗效的早期预测。RECIST已被免疫-RECIST取代，以减少真进展和伪进展之间的混淆。同样，实体瘤的PET疗效评价标准(PERCIST)也已被免疫治疗的免疫-PERCIST和PET疗效评价标准所取代。
结论和展望：
综上所述，创新的诊断技术，如数字病理学和包括影像组学在内的定量多模态多参数成像，可以增强STS的诊断、预后评估和治疗监测。需要进一步的研究来评估在常规实践中实施它们的影响。最近的研究揭示了针对肉瘤的有效免疫疗法的潜力。虽然捕捉STS的异质性具有挑战性，但基于ICI的治疗方案可能是TLS阳性肿瘤患者的策略。临床医师应根据TLS阴性肿瘤患者STS微环境的严格特征实施创新方法。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12373
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
