引用本文：Zhuang X, Luo S, Fan H, Zhang J, Chen H, Yan P, Bao L. Duchenne muscular dystrophy and dilated cardiomyopathy with deletion of exon 45 and 49. Cardiol Plus 2022;7:97–101.
doi: 10.1097/CP9.0000000000000006
Abstract
A 26-year-old young man presented with paroxysmal chest pain and systemic edema that started 2 years earlier and worsened during the past 2 months. Echocardiogram indicated total heart enlargement as well as severe left and right ventricular systolic dysfunction. MRI revealed atrophy of most muscles in the thigh and calf on both sides. EMG suggested myogenic damage to myoelectrical changes and early recruitment changes. A diagnosis of Duchenne muscular dystrophy (DMD) was established on biopsy and genetic testing showing deletion of exons 45 and 49 of the dystrophin gene. He had no family history of major cardiovascular diseases. The patient disclosed later that muscle weakening started at 7 years of age. Symptoms improved after treatment with a variety of agents to manage heart failure and complications, and was discharged. He survived for 2 years, during which the general condition and heart failure deteriorated progressively. In summary, skeletal muscle weakness is typically the first sign of DMD, but heart involvement is commonly seen later. With the current treatment options, prognosis is poor. Gene therapy might be warranted.
摘要
一位26岁年轻男性患者于2年前开始出现阵发性胸痛和全身水肿，在过去2个月恶化。超声心动图提示全心增大，左室和右室收缩功能重度减退。核磁共振显示双侧下肢的大部分肌肉萎缩。肌电图提示肌电改变和早期募集改变的肌源性损伤。通过活检和基因检测显示肌营养不良蛋白基因第45和49外显子缺失，确诊为杜氏肌营养不良（DMD）。既往无重大心血管疾病家族史。患者自述7岁时开始肌力减弱。在使用各种药物治疗心力衰竭和并发症后，患者症状改善后出院。患者出院后一般情况和心力衰竭逐渐恶化，于2年后去世。综上所述，骨骼肌无力通常是DMD的第一个症状，但通常会逐步累及心脏。根据目前的治疗方案，预后很差，基因治疗可能是有必要的。
关键词
杜氏肌营养不良；扩张型心肌病
引言
杜氏肌营养不良(DMD)是一种X性连锁的基因阴性遗传性退行性疾病，导致进行性肌肉萎缩和无力。DMD是由人类基因组中最大的基因肌营养不良蛋白基因突变引起的。肌营养不良蛋白在肌节和细胞外基质、糖蛋白以及肌聚糖之间形成跨膜连接。DMD通常表现在儿童早期（初始诊断时的平均年龄：4岁），并且进展迅速。严重心肌病通常在10岁左右出现，在大多数20岁的患者中普遍存在。随着医疗的发展，患者预期寿命有所增加。但DMD仍然没有治愈方法，扩张型心肌病（DCM）是导致患者死亡的主要原因。该文报道了一例经基因证实患有DMD的年轻男性患者，主要特征包括儿童早期骨骼肌无力和随后的严重扩张型心肌病。
案例介绍
一位26岁年轻男性患者于2年前开始出现阵发性胸痛和全身水肿，在过去2个月内恶化。在2014年1月，患者因腹痛在当地医院胃肠科就诊，确诊为肝炎。后续，患者出现心力衰竭症状和体征，并被诊断为扩张型心肌病。患者否认滥用任何药物（包括酒精）和过敏，且无重大心血管疾病家族史。
听诊发现心尖区有舒张期隆隆样杂音（3/6级），无吸气性分裂。大腿和小腿部出现明显的对称性肌肉萎缩。近端髋关节屈曲和膝关节伸展的肌力为3级。腿部后部肌群轻度肥厚。双腿中度水肿。上肢肌力正常（5级）。
实验室检查提示高胆红素血症：总胆红素（47.8μmol/L；正常范围为3.4-20.4μmol/L）和直接胆红素（37.6μmol/L，正常范围<5μmol/L）。血清脑钠肽原（BNP前体）（8839.0pg/mL；正常范围<300pg/mL）、肌钙蛋白I（cTnI）（0.084ng/mL；标准范围为0.013-0.025ng/mL）、肌红蛋白（255.7ng/mL，正常范围为28-72ng/mL），肌酸激酶MB（CK-MB）（1164 U/L；正常范围50-310U/L）均升高。
心电图（ECG）显示窦性心律、I度房室传导阻滞（AVB）和心室内传导阻滞（论文图1）。超声心动图显示左室射血分数为30%，心脏扩大，中度二尖瓣反流。患者接受螺内酯和托拉塞米治疗以降低前负荷。使用地高辛、培哚普利和缓释美托洛尔改善心功能及心脏重构。使用碳酸氢钠治疗高尿酸血症，使用熊去氧胆酸控制胆囊炎。
论文图1. 十二导联心电图：窦性心律，I度室内阻滞，I度房室传导阻滞。
在住院后的问诊中，患者自述肌肉萎缩和肌力减退开始于7岁。磁共振成像（MRI）、下肢肌电图（EMG）和肌肉活检显示肌源性损伤。患者出院时症状改善，初步诊断为肌营养不良。
三周后，患者再次出现病情恶化。血液生化指标无明显改变。心电图显示I°AVB，左前支传导阻滞，ST段和T波倒置。动态心电图监测显示短时间室性心动过速（24小时内<1%）。冠状动脉CTA显示无病变。超声心动图结果较前次恶化。除了心脏扩大和中度二尖瓣返流外，超声心动图还显示肺动脉高压（54 mmHg）、轻度/中度三尖瓣返流和下腔静脉增宽。双平面辛普森法测量的左室射血分数为32%（论文图2）。
论文图2. 超声心动图：左心室和右心室的扩张和收缩。A.左室收缩功能障碍；B.心脏增大。
MRI显示大腿肌肉（除缝匠肌和股薄肌外）和小腿肌肉（除胫骨前肌外）严重萎缩，并被脂肪组织取代（论文图3）。肌电图显示肌源性损伤与肌电图改变相对应。检查的一些肌肉显示出纤颤电位或复合重复放电。轻度收缩运动的单位电位表现为多相电位，不规则波增多，运动单位电位变窄。再收缩显示早期招募变化。活检和基因检测显示肌营养不良蛋白基因突变[外显子45和49缺失（论文图4和论文图5）]，诊断为DMD和DCM。患者接受地高辛、螺内酯、托拉塞米、美托洛尔、培哚普利、熊去氧胆酸、碳酸氢钠和双环醇治疗。患者症状缓解后出院，存活两年，期间一般状况和心力衰竭逐渐恶化（时间表见论文表1）。
论文图3. MRI：大腿肌肉，除缝匠肌和股薄肌外，被脂肪组织取代。A.横截面；B.冠状切面。
论文图4. 左肱二头肌活检和基因检测。
A.H&E染色：肌纤维大小不同，脂肪细胞增多，肌肉营养不良，200μm；
B和C，免疫组织化学染色：R-肌营养不良蛋白和D-肌营养障碍蛋白的部分缺失，NADH法，200μm；D、 dysferlin免疫组化染色：没有明显的肌肉破坏，200μm。
论文图5. 发现样品的DMD基因（NM_004006）存在exon45-exon49缺失，可能是致病性的。A、外显子49缺失；B、外显子45缺失。
论文表1. 时间线
讨论
肌营养不良症（MD）是一组可导致骨骼肌进行性无力的遗传性疾病。除骨骼肌外，心肌也可能参与MD。MD最常见的形式是DMD和贝克肌营养不良症（BMD），分别由肌营养不良蛋白基因蛋白表达的完全和部分缺失引起。DMD约占所有DM病例的一半。DMD是X连锁的，因此只发生在男性。
DMD携带者的肌肉疾病在临床表现上存在较大差异，从仅肌酸激酶（CK）升高，运动不耐受，到明显的肌肉无力和消瘦。不同DMD携带者的心脏疾病也存在较大差异，可能包括ECG异常（包括各种心律和电压异常，包括窦性心动过速、短PR间期和深窄Q波）、收缩功能障碍、心力衰竭和心肌纤维化。在指数病例中，患者表现为扩张型心肌病。这一特征既往已有报道，但仅作为零星病例报告。DMD患者心血管损害的临床过程可总结为三个主要阶段：临床前期，患者无心力衰竭症状，且心脏检查未显示具体结果；过渡期，有明显的症状和可检测到的心脏损害迹象，心功能代偿；终末期，心肌病和死亡。
DMD尚无治愈方法，临床管理的目标是控制心力衰竭。糖皮质激素类药物已被用于治疗DMD，但其有效性尚需进一步研究。在扩张型心肌病的实验模型中，纠正钙处理缺陷的基因疗法取得了有希望的结果，但临床应用仍然遥遥无期。
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