以下文章来源于AIDD Pro ，作者我在西游你在红楼
配体或结合效率指标的应用，量化了获得药物靶点结合亲和力所需的分子性质，在先导化合物的选择和优化方面获得了关注。对最近上市的口服药物的回顾性分析显示，它们往往具有高度优化的配体效率值。基于分子质量和亲脂性优化配体效率指标，当在特定靶点的背景下设置时，有可能改善在目前药物化学实践中观察到的这些特性的膨胀，并提高候选药物的质量。
配体效率（LE）
配体效率（LE）最初被提出作为一种根据分子每个原子平均结合能的比较方法的方法。这一概念已被扩展到包括其他性质，如亲脂性、分子质量、极性表面积、物理化学性质和官能团贡献。这些措施只关注体外结合亲和力，而不是体内特性。常用的效率度量在方程1-6中描述，其中HA表示非氢（即重）原子的数量。在公式1-6中，半最大抑制浓度（pIC50）的负对数值可以用抑制常数（pKi）、解离常数（pKd）或半最大响应的效应浓度（pEC50；对数为基数10）的负对数值代替。
基团效率（GE）
基团效率（GE）是用来显示一个主导分子的不同部分对整体结合亲和力的贡献。它类似于配体效率（LE），但GE仅指添加到现有分子上的原子。
GE是对所添加基团的每个重原子（HA；非氢原子的数量）的结合负自由能（ΔG）的贡献。因此，如果一个原子团被添加到化合物 "A "中形成化合物 "B"，添加的原子团的GE由公式1定义（其中ΔG和ΔHA的定义与公式2和3相同）。
在优化毫摩尔或微摩尔片段与纳摩尔引线的结合亲和力时，GE在基于片段的药物发现（FBDD）中非常有用。它为化学家提供了一个衡量添加到起始片段上的原子是否能提供额外的结合亲和力的标准。
GE的一些局限性是，它只能在密切相关的化合物的结合亲和力已被测量的情况下才能确定，而且GE假设被添加的基团的结构-活性关系是相加的（也就是说，每一个基团都是独立的）。此外，GE和LE及相关术语一样，主要用于注重亲和力的优化而不是体内特性的优化。
结合热力学和配体效率
优化结合位点和配体之间的特定极性相互作用通常与更好的物理化学特性（较低的亲脂性）和结合焓的提高有关。相比之下，增加配体的大小和亲脂性以产生非特异性的相互作用往往会导致熵驱动的亲和性的改善，而特异性的亲脂性相互作用可以增加或降低结合焓。
图1|在优化结合亲和度的过程中保持可接受的配体效率。
亲脂性配体效率
通过分配系数（LogP）或分布系数（LogD）测量的已上市药物的平均亲脂性，发现它们在几十年里没有实质性的变化。这一观察结果表明，亲脂性是影响进行药物发现和开发已确定的候选药物的一个基本特性。相比之下，在一个化学系列中，类似物的物理化学性质，比如分子质量和亲脂性，在从先导化合物发现到先导化合物优化过程中常常是逐步增加的。
先导化合物和优化后的化合物之间的p（活性）变化与59个例子的LogP（a部分）和亲脂配体效率（LLE）（b部分）的相应变化作图。a部分的左上象限包含活性增加和cLogP降低的例子（59个例子中的有34个）。b部分的右上象限包含效力和LLE增加的例子 (59个例子中的有48个)。c部分给出了59个配对的起始特性与优化特性的配对分析结果。
FBDD和配体效率
LE指标应用的一个重要新兴领域是FBDD。在过去的十年中，使用FBDD方法已经发现几个化合物，并已经进入临床试验和市场。片段是分子质量在100到250Da之间的化合物，相对于通常在HTS中筛选的化合物来说是很小的。由于它们的体积小，片段的命中率通常具有低的结合亲和力，通常在1mM到10μM之间。LE用于规范化合物的亲和力，以确定优化的最佳起点--即在其他条件相同的情况下，那些具有最高LE值的化合物。
HSP90抑制剂作为配体效率指标在基于片段的药物发现中的应用的一个例子。
效率指标在优化中的应用
图7 在优化作用于大麻素受体CB1的化合物时使用亲脂性配体效率。
对于大麻素1（CB1）受体，高亲和力往往与高亲脂性有关。在ChEMBL数据库中，有3,606个 p(Activity)值（半数最大抑制浓度（pIC50）、半数最大反应的效应浓度（pEC50）或抑制常数（pKi）的负对数），CB1受体的中值如下：p(Activity)=7.1，cLogP=5.8，亲脂配体效率（LLE；基于cLogP）=1.2；只有2.7%的化合物的LLE值大于5。
这些优化实例说明，即使从亲脂性不好的先导化合物（LLE<2）开始，在不降低配体效率（LE）的情况下，也是有可能将LLE增加到5个单位的。突出显示的区域为设计方法：即把碳原子转换为非碳原子。增加新的极性取代基和去除亲脂性取代基。候选拮抗剂15来自对先导化合物14的优化（REF.76）。中枢神经系统渗透性低的激动剂17，来自于筛选出的16号化合物（REF.77）。
总结
配体效率指标可以帮助估计在优化化合物以增加其对药物靶点的亲和力时在物理化学性质方面的其他性质的改变。在药物发现的所有阶段，从选择一个片段或一个筛选靶点开始，都建议在优化过程中使用效率指标而不是单纯的效力。当考虑到对特定靶点有活性的分子时，亲和力与分子大小或亲油性之间的高度相关性并不常见，因此并不总是需要增加这些物理化学性质来提高亲和力。
作者认为，应用配体效率原则，加上合成具有可接受的药物理化性质的化合物才是药物设计的最佳做法。作者还认为这种方法适用于任何含有小分子结合部位的靶点。
转自：“叮当学术”微信公众号
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