最新综述！全面汇总CAR-T细胞治疗骨髓瘤的发展

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一种由转化浆细胞的克隆增殖所定义的血液恶性肿瘤。尽管MM的治疗模式取得了巨大的进步，但对大多数患者来说，治愈仍然是难以捉摸的。虽然在非常多的患者中可以实现长期的疾病控制，但获得肿瘤抵抗会导致疾病复发，特别是在患有三类难治性MM(定义为对免疫调节剂、蛋白质体抑制剂和单克隆抗体的抵抗)的患者中。这些患者对有效治疗方案的需求尚未得到满足。

嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor，CAR) T细胞疗法是一种新的治疗方法，在复发难治性MM (refractory MM，RRMM)的治疗中表现出了良好的疗效。这些转基因细胞疗法已经在其他B细胞恶性肿瘤中证明了深度和持久的缓解，目前的努力旨在在RRMM患者中实现类似的结果。早期研究表明，CAR-T细胞治疗在RRMM中有显著的有效率。然而，CAR-T细胞疗法在骨髓瘤中的持久疗效尚未实现。

2023年1月10日，美国埃默里大学Rujul H. Parikh课题组在CA-A Cancer Journal for Clinicians（IF=286）杂志在线发表题为“Chimeric antigen receptor T-cell therapy in multiple myeloma: A comprehensive review of current data and implications for clinical practice”的综述，在这篇综合综述中，作者描述了CAR-T细胞治疗骨髓瘤的发展，显著的临床试验结果，CAR-T细胞治疗的毒性和局限性，以及克服CAR-T细胞治疗挑战的策略，以期治愈多发性骨髓瘤。

在美国，每年约有35,000例多发性骨髓瘤(MM)被诊断出来，超过12,000名患者死于这种疾病。在美国，5年生存率为56%对疾病生物学了解的增加，加上治疗方法的进步，在过去十年中导致了疾病控制和生存的改善。新型蛋白体抑制剂如硼替佐米、免疫调节剂如来那度胺、单克隆抗体(MoAbs)如daratumumab诱导治疗提高了新诊断MM患者的生存期和生活质量。后续治疗自体干细胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)和维持治疗进一步加深了反应，延长了生存期。在现实环境中，采用来那度胺、硼替佐米和地塞米松(RVd)三联疗法诱导，然后进行ASCT和风险适应维持，显示出令人印象深刻的严格完全缓解(stringent complete response，sCR)率约为33%。

然而，对于许多患者来说，MM最终会在标准治疗中取得进展。接受多种联合治疗方案的患者产生耐药性，最终导致疾病复发。复发难治性MM (RRMM)的治疗，特别是高危疾病患者的治疗，仍然是一个临床挑战新的免疫疗法已证明对标准疗法无效的患者有效。工程化嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法为RRMM提供了有希望的结果，即使在标准疗法失败后，也能改善患者的生存和缓解。然而，PFS曲线的平稳期仍然难以捉摸。

这篇综述从CAR-T细胞疗法原理、目前多发性骨髓瘤中的CAR-T细胞结构、CAR-T细胞疗法的毒性以及克服CAR-T细胞治疗失败和抵抗模式几方面进行汇总。

图1. (左)为基本CAR - T细胞结构，(右)为骨髓瘤细胞（图源自CA-A Cancer Journal for Clinicians ）

免疫疗法为多发性骨髓瘤的治疗模式带来了不同的前景。美国食品和药物管理局批准的MoAbs daratumumab, elotuzumab和isatuximab已经改变了骨髓瘤治疗的护理标准，甚至在一线环境中。异体干细胞移植的使用显示了免疫系统控制MM的适度潜力。然而，它们的疗效受到过度毒性和与其他疗法相似的复发风险的限制新的免疫疗法，如CAR -T细胞疗法、抗体药物偶联物和双特异性T细胞接合物，在改变RRMM的前景方面显示出巨大的希望

CAR-T细胞在骨髓瘤中的应用是受到其在其他B细胞淋巴细胞恶性肿瘤(如急性淋巴细胞白血病(ALL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))中的显著成功的启发。在51例复发B细胞ALL患者的一期试验中，CD19靶向CAR - t细胞疗法的完全缓解率达到了83%，中位无事件生存期为6.1个月，中位OS为12.9个月，中位随访期为29个月在复发的DLBCL10和复发的慢性淋巴细胞白血病中检测CD19定向CAR-T细胞治疗的研究也看到了同样令人印象深刻的结果。然而，CAR-T细胞治疗骨髓瘤仍处于早期阶段，但迄今为止的试验已经复制了在其他淋巴恶性肿瘤中看到的有希望的早期成功。

图2. CAR - T细胞制造过程，通过白细胞分离收集患者的PB白细胞，富集T淋巴细胞，并进行基因修饰以表达感兴趣的CAR（图源自CA-A Cancer Journal for Clinicians ）

总的来说，提高CAR-T细胞疗效、持久性和减轻肿瘤细胞耐药机制的创新策略对于进一步改善结果至关重要。目前正在进行的针对其他骨髓瘤细胞抗原的新型CAR-T细胞结构的研究结果正在等待中。同种异体CAR-T细胞克服传统自体CAR-T细胞疗法的许多制造和物流限制的潜力也很有前途。

原文链接：

https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.3322/caac.21771

转自：“iNature”微信公众号

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