北京大学邓宏魁等团队合作建立全新胰岛移植策略，解决干细胞治疗糖尿病的关键难题

人多能干细胞衍生胰岛(hPSC胰岛)是治疗胰岛素缺乏性糖尿病的一种有前途的替代方法。研究者在非人类灵长类动物身上已经证明了这种方法的可行性;然而，hPSC胰岛的治疗效果可能受到移植部位适应不良过程的限制。

2023年1月9日，北京大学邓宏魁、杜媛媛、中国医学科学院彭小忠共同通讯在Nature Metabolism（IF=20）在线发表题为“Implantation underneath the abdominal anterior rectus sheath enables effective and functional engraftment of stem-cell-derived islets”的研究论文，该研究表明在腹直肌前鞘下植入能够有效和功能性的移植干细胞衍生的胰岛。该研究展示了在8个非人灵长类动物(5个男性和3个女性)的腹直肌前鞘下的新移植部位成功植入hPSC衍生的胰岛。在这项原理验证研究中，作者发现hPSC胰岛在移植后存活并逐渐成熟，从而改善了糖尿病灵长类动物的血糖控制。

值得注意的是，移植后6周(wpt) C肽分泌对食物刺激有反应，其刺激指数与原生胰岛相当。餐后C肽平均水平从8 wpt达到约2.0 ng ml−1，比在门静脉输注hPSC胰岛后获得的峰值高5倍，并与12 wpt时糖化血红蛋白水平下降44%有关。虽然还需要在更大的移植长期随访队列中进行更多的研究，但ZZ1的结果表明，腹直肌前鞘下支持hPSC胰岛的功能成熟和维持，这表明在基于hPSC的细胞替代疗法中，它作为移植靶点值得进一步探索。

hPSC胰岛是一种可再生的细胞来源，在结构、基因表达和功能上与原代人类胰岛相似。最近使用非人类灵长类动物进行的临床前评估表明，hPSC胰岛能够恢复内源性胰岛素分泌和血糖稳定，这表明hPSC胰岛在治疗I型糖尿病方面具有潜在的治疗效果。尽管hPSC胰岛的临床前景看好，但在非人灵长类动物模型中，它们的胰岛素分泌水平仍然很低。这一缺点可能主要是由于hPSC胰岛移植物中β细胞的功能成熟和去分化受损，也可能是胰岛组织移植部位的结果。

在临床胰岛移植中，肝内门静脉灌注是最常用的方法，但被认为不太理想。输注后，胰岛被分散并移植到肝脏中，肝脏中含有高浓度的免疫抑制药物、凝血因子和补体系统成分。这些因素导致移植后早期胰岛移植物大量丧失，长期移植物功能进行性下降，也不利于hPSC胰岛功能的成熟。在本研究中，作者试图研究hPSC胰岛的替代移植部位，以有效地支持其生存、功能成熟和维持。

hPSC-胰岛移植策略示意图（图源自Nature Metabolism ）

考虑到hPSC衍生物的潜在安全问题，作者将重点放在腹膜外移植部位。先前使用小鼠模型的实验表明，肾下包膜是各种类型细胞和组织移植的理想选择，包括原发性人类胰岛和hPSC胰岛。尽管由于移植块和侵入性手术的空间有限，该位置不适合临床使用，但这意味着“囊”和高度血管化的器官(如肾脏)之间的空间可以构成细胞生存、生长和维持的许可环境。腹直肌被腹直肌鞘包裹并高度血管化。与肾下包膜不同，直肌鞘下的移植物部位有足够的空间容纳大量细胞。因此，作者推测腹直肌鞘和腹直肌之间的空间可能是hPSC-胰岛移植的潜在腹膜外部位。

综上所述，hPSC胰岛在腹直肌前鞘下具有足够的组织体积容量、高效的存活、植入和成熟，本研究结果也表明该移植部位可能适合多种类型的hPSC衍生物。腹直肌前鞘移植手术具有微创、简单、耐受性好等优点。在任何接受静脉输液的猕猴中均未观察到可能发生血栓栓塞性疾病或出血等严重不良事件。此外，该部位的移植物便于活检和成像。这些优点表明前直肌鞘移植具有广泛的应用前景，这可能为基于hPSC的细胞替代治疗开辟新的途径。

北京大学邓宏魁教授、杜媛媛博士、中国医学科学院/北京协和医学院彭小忠教授为论文共同通讯作者。梁振博士、孙东博士和鲁帅尧博士为本论文的共同第一作者。娄晋宁教授，桂林大学附属医院眭维国教授、罗志峰教授，天津市第一中心医院沈中阳教授、王树森教授，对本文作出重要贡献。这项研究得到了国家自然科学基金、生命科学联合中心和浙江省“领雁”计划的支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s42255-022-00713-7

转自：“iNature”微信公众号

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