华中科技大学王伟团队证明CAR-T细胞疗法能够安全有效治疗复发或难治性视神经脊髓炎谱系障碍

视神经脊髓炎谱系障碍(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一种中枢神经系统(central nervous system，CNS)的自身免疫性炎症性疾病，具有反复发作的病程和严重的后遗症。抗水通道蛋白4 (aquaporin 4, AQP4)自身抗体的发现，使人们了解其病理生理和精确的靶向治疗浆细胞产生的多克隆免疫球蛋白G (immunoglobulin G，IgG)与视神经和脊髓上的AQP4结合，导致多种病理结果。

嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor，CAR) T细胞疗法靶向B细胞成熟抗原(B-cell maturation antigen，BCMA)在自身免疫性疾病中具有巨大的潜力，可能成为复发/难治性NMOSD的新疗法。

2023年1月4日，华中科技大学王伟团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志在线发表题为“Anti-BCMA CAR T-cell therapy CT103A in relapsed or refractory AQP4-IgG seropositive neuromyelitis optica spectrum disorders: phase 1 trial interim results”的研究论文，为了评估CT103A(一种自主研发的针对BCMA的CAR构建物)在AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者中的安全性和有效性，该研究正在进行一项由研究者发起的开放标签单剂量一期临床试验。研究表明CAR-T细胞疗法对复发/难治性AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者显示出可控的安全性和治疗潜力。目前另一个扩展阶段目前正在进行，以确定CAR-T-BCMA输注在其他神经炎症疾病患者中的安全性和有效性。

近十年来，口服免疫抑制剂用于预防NMOSD复发。然而，25-60%的患者会继续复发。近年来，几种针对不同病理生理过程的单克隆抗体已被证明对NMOSD治疗有效。其中，抗B淋巴细胞的单克隆抗体被认为对NMOSD有较强的治疗作用。然而，针对B淋巴细胞抗原CD20的治疗与血清AQP4-IgG水平的降低无关，并且在一些患者中无效，这可能是由于AQP4-IgG的不完全耗尽。一种针对AQP4-IgG产生细胞的新疗法可能对AQP4-IgG血清阳性的NMOSD更特异性和有效。此外，体内的物理屏障，如血脑屏障，可以大大降低单克隆抗体在CNS靶细胞中的有效生物分布。

CAR-T细胞疗法已成为几种血液肿瘤长期疾病控制的新兴治疗选择，其治疗潜力已在一定程度上用于治疗自身免疫性疾病，如寻常型天疱疮和系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)。与单克隆抗体相比，CAR-T细胞在保持相同抗原特异性的同时，具有细胞载体的组织生物分布特性和自我扩增特性的多重优势B细胞成熟抗原(B -cell maturity antigen, BCMA)是肿瘤坏死因子超家族蛋白的一员，主要表达于浆细胞和一些成熟B细胞上。

王伟团队自主研发的BCMA靶向CAR构建物(CT103A)在多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)单剂量给药后显示出强大的临床疗效。然而，CAR-BCMA T细胞疗法从未被报道用于治疗自身免疫性疾病。

在这项研究中，共有12例患者接受CAR-BCMA输注。12例患者中有10例为女性(83.3%)，中位年龄为49.5岁(30-67岁)。3级或3级以上最常见的事件是血液学毒性反应。

图1. 研究流程（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

研究表明，有7例患者(58%)发生感染，但未发生4级感染。所有患者均报告细胞因子释放综合征，仅观察到1级或2级事件。在中位5.5个月的随访中，11例患者没有复发。所有患者普遍报告了残疾和生活质量结果的改善，11例患者血清中AQP-4抗体到截止日期呈下降趋势。CAR-T细胞扩增与应答相关，17%的患者在输注后持续6个月以上。

图2. 注射CT103A后功能改善（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

综上所述，这项首次在人体中进行的研究初步证明了CAR-BCMA T细胞CT103A可以作为复发或难治性AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者的一种安全且潜在的单一疗法，并值得在更广泛的应用中进行进一步评估，特别是在抗体介导的自身免疫性疾病中。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01278-3

转自：“iNature”微信公众号

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