以下文章来源于北京生物结构前沿研究中心 ，作者谭佳鑫
上周发布了哪些“结构”文章？又取得了哪些科研进展？
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2023.1.02~2023.1.08
CNS刊登文章
01
Nature
2023/1/04
1.“Structural basis of regulated m7G tRNA modification by METTL1–WDR4”
RNA的特异性、调节性修饰对基因的正常表达很重要。tRNA富含各种化学修饰，影响其稳定性和功能。tRNA第46位的7-甲基鸟苷（m7G）是一种保守的修饰，它可以调节稳态tRNA水平，从而影响细胞的生长。其甲基化转移酶METTL1-WDR4 复合物的失调与脑畸形和多种癌症有关。METTL1–WDR4如何修饰tRNA底物并进行调节仍有待研究。
来自哈佛大学医学院和波士顿儿童医院的Richard Gregory 课题组首次解析了人源METTL1-WDR4复合物的晶体结构，并通过冷冻电镜解析了METTL1-WDR4与不同tRNA底物的复合物结构。发现WDR4可以作为METTL1和tRNA T臂的支架。tRNA结合后，METTL1的αC区转变为螺旋结构，与α6螺旋一起固定在tRNA可变环的两端。此外发现METTL1的预测的无序N末端区域是催化口袋的一部分，对甲基转移酶活性至关重要，以及其N末端区域的S27磷酸化通过局部破坏催化中心来抑制甲基转移酶活性。总之，这个工作阐明了METTL1 m7G修饰的核心和调节机制，为理解其对生物学和疾病的贡献提供了框架。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05566-4
2023/1/04
2.“Structures and mechanisms of tRNA methylation by METTL1–WDR4”
来自德克萨斯大学的Yunsun Nam课题组同期报道了METTL1和WDR4如何合作识别RNA底物并催化甲基化。METTL1-WDR4的晶体结构和METTL1-WDR4-tRNA的冷冻电镜结构显示，复合蛋白表面通过形状互补性识别tRNA弯头。METTL1-WDR4-tRNA与S-腺苷蛋氨酸或S-腺苷高半胱氨酸的冷冻电镜结构以及METTL1晶体结构通过揭示多种状态下的活性部位，为催化机制提供了更多的见解。METTL1的N端将辅助因子的结合与tRNA、催化环和WDR4 C端的构象变化联系起来，作为激活m7G甲基化的开关。综上，两篇文章的整体一致又互补地对METTL1和WDR4修饰tRNA工作机制进行了阐述，为新型治疗方法的开发奠定了重要基础。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05565-5
2022/1/04
3.“RNA targeting unleashes indiscriminate nuclease activity of CRISPR–Cas12a2”
作为细菌防御病毒感染的“免疫系统”，CRISPR-Cas系统能识别并精准切割特定核苷酸序列，以便抵挡外来基因。Cas12a2是一种CRISPR相关的核酸酶，它识别出目标RNA后，激活的核酸酶不仅会将其裂解，Cas12a2还会破坏细胞内其他RNA和DNA，让细胞生长停滞。
来自德国亥姆霍兹RNA感染研究所的Chase L. Beisel实验室与美国犹他州立大学Ryan N. Jackson实验室以及美国农业科技公司Benson Hill公司Matthew B. Begemann实验室合作，解析了Cas12a2在二元、三元和四元复合物中的结构，并揭示了一个完整的激活途径。结构显示，正常状态下Cas12a2处于自抑制状态，直到结合一个同源互补的靶标RNA，使RuvC活性位点暴露在一个大的、带正电荷的裂隙中。双链DNA底物通过双链变形和局部熔化被捕获，并由一对“芳香钳”残基稳定，这对双链DNA降解和体内免疫系统功能至关重要。这项工作为实现群体水平免疫力的机制提供了结构基础，并可以利用它来创造合理的突变体来降解一系列的附带底物。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05560-w
2023/1/04
4.“Structural basis of broad-spectrum β-lactam resistance in Staphylococcus aureus”
金黄色葡萄球菌的广谱β-内酰胺类抗生素抗性导致了全球性的医疗负担问题。在临床菌株中，耐药性主要由BlaR1控制，该受体通过其传感器结构域的乙酰化来感知β-内酰胺，进而诱导跨膜信号和激活面向细胞质的金属蛋白酶结构域。金属蛋白酶结构域在BlaI去抑制中发挥作用，并诱导blaZ（β-lactamase PC1）和mecA（β-lactam-resistant cell-wall transpeptidase PBP2a）表达。
来自不列颠哥伦比亚大学的Natalie C. J. Strynadka克服了分离的障碍，发现了BlaR1直接切割BlaI，这是失活的必要条件，而不需要像以前报道的那样需要额外的成分。BlaR1的冷冻电镜结构——野生型和缺乏自切割功能的F284A突变体，无论有无β-内酰胺，都揭示了一个进行结构域交换的二聚体，研究人员认为这对稳定其中的信号环至关重要。BlaR1在Ser283和Phe284之间进行顺式自切割，研究人员描述了自切割和BlaI切割的催化机制和特异性。这些结构表明，别构信号来自于β-内酰胺诱导的在传感器结构域活性位点竞争性结合的突出的胞外环的排斥，驱动随后的动态运动，包括传感器向膜的移动和伴随的锌金属蛋白酶域的变化。研究人员提出，这加强了自切割产物从活性位点的释放，并将平衡转移到一个有利于BlaI有效切割的状态。总之，这项研究揭示了一个双组分信号受体的结构，该受体通过直接切割一个抑制物来介导抗生素耐药性。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05583-3
Science
本周无
Cell
本周无
2023.1.02~2023.1.08
子刊刊登文章
01
Cell Research
1.02
1.“A unique hyperdynamic dimer interface permits small molecule perturbation of the melanoma oncoprotein MITF for melanoma therapy”
1.02
2.“LilrB3 is a putative cell surface receptor of APOE4”
1.02
3.“Structural basis of signaling regulation of the human melanocortin-2 receptor by MRAP1”
1.06
4.“Autoinhibitory structure of preligand association state implicates a new strategy to attain effective DR5 receptor activation”
02
Molecular Cell
1.03
“P-TEFb: The master regulator of transcription elongation”
03
Nature Structural & Molecular Biology
1.02
1.“The molecular structure of IFT-A and IFT-B in anterograde intraflagellar transport trains”
1.02
2.“Computational design of constitutively active cGAS”
1.02
3.“In situ cryo-electron tomography reveals the asymmetric architecture of mammalian sperm axonemes”
1.05
4.“Mechanism of NAIP—NLRC4 inflammasome activation revealed by cryo-EM structure of unliganded NAIP5”
1.05
5.“Structural basis of CHMP2A–CHMP3 ESCRT-III polymer assembly and membrane cleavage”
1.05
6.“Human DNA-dependent protein kinase activation mechanism”
1.05
7. “A multipoint guidance mechanism for β-barrel folding on the SAM complex”
04
Nature Communications
1.03
1.“Structure-guided peptide engineering of a positive allosteric modulator targeting the outer pore of TRPV1 for long-lasting analgesia”
1.06
2.“Structure of the Sec14 domain of Kalirin reveals a distinct class of lipid-binding module in RhoGEFs”
05
Science Advances
1.04
1.“Structural basis for HIV-1 antagonism of host APOBEC3G via Cullin E3 ligase”
1.06
2.“Critical mechanistic features of HIV-1 viral capsid assembly”
转自：“水木未来资讯”微信公众号
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