北大等揭示小白菊中环氧木香内酯的抗神经炎靶点

环氧木香内酯（Epoxymicheliolide, ECL）是来源于小白菊中具有抗炎的倍半萜内酯化合物。该研究制备了ECL光交联亲和介质芯片，利用SPRi高通量筛选到ECL的直接作用靶点为组蛋白H2B。ECL通过共价修饰H2B K46，从而招募E3 泛素连接酶RNF20，催化H2B的120位赖氨酸发生单泛素化，进而破坏AP-1介导的促炎信号激活，发挥抗神经炎症作用。该研究揭示了组蛋白H2B K46这一全新的抗炎靶点，为治疗神经炎症的创新药物发现提供了新的研究思路。

该论文发表于Pharmacological Research，药学院2019级硕士生郑舒泽和2020级博士生张晓雯为论文的共同第一作者，北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室曾克武研究员为论文的通讯作者。

【题目及作者信息】

Epoxymicheliolide directly targets histone H2B to inhibit neuroinflammation via recruiting E3 ligase RNF20

【摘要】（阅读原文为主）

泛素化作为最大的组蛋白翻译后修饰（PTMs）之一发挥着关键作用。最近的研究表明，组蛋白H2B单泛素化（H2Bub1）在独特的赖氨酸120（K120）处广泛参与炎症进展的发展。然而，迄今为止还没有报道直接靶向H2B的小分子通过编辑单泛素化发挥抗炎作用。在这项研究中，我们首先发现了一种天然的小分子环氧木香内酯（ECL），它在体外和体内直接与H2B结合以抑制小胶质细胞介导的神经炎症。机制研究表明，ECL共价修饰了H2B中一个先前未公开的赖氨酸46（K46），并招募E3泛素连接酶RNF20来促进K120处的H2Bub1。ChIP-seq和转录组学进一步揭示，ECL介导的H2Bub1显著破坏了AP-1对小胶质细胞失活的促炎基因启动子的募集。总之，我们的研究结果表明，H2B的K46是开发小分子药物对抗小胶质细胞介导的神经炎症的一个有前途的药理学靶点，而ECL是通过调节组蛋白单泛素化来治疗神经炎症的重要先导化合物。

图文摘要

【结果部分】

1.发现了一种有效的天然小分子神经炎症抑制剂。

2.组蛋白H2B被确定为ECL的直接细胞靶点。

3.ECL通过共价修饰选择性地靶向组蛋白H2B上的Lys46。

4.ECL通过招募E3连接酶RNF20促进组蛋白H2B单泛素化。

5.组蛋白H2B单泛素化作用破坏了AP-1的转录活性。

【结论与讨论】

总之，这些发现将有助于组蛋白H2B作为抑制小胶质细胞活化的有前途的药物靶点的功能注释和药理学验证。此外，小分子ECL促进H2Bub1的优异能力为开发用于临床前神经炎症相关人类神经疾病测试的药物样先导化合物奠定了基础。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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