【衰老与衰老相关疾病】从分子机制到干预和治疗

导读

衰老是一个渐进的、不可逆转的病理生理过程。它表现为组织和细胞功能下降，各种与衰老相关的疾病的风险显著增加，包括神经退行性疾病、心血管疾病、代谢性疾病、肌肉骨骼疾病和免疫系统疾病。虽然现代医学的发展促进了人类健康，大大延长了寿命，但随着社会老龄化，各种慢性病逐渐成为老年人个体残疾和死亡的最主要原因。目前对衰老的研究主要集中在阐明各种内源性和外源性应激(如基因组不稳定、端粒功能障碍、表观遗传学改变、蛋白稳定性丧失、自噬功能受损、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭、细胞间通讯改变、去调控的营养感知)如何参与衰老的调节。此外，深入研究衰老的发病机制，找出促进健康和长寿的干预措施(如卡路里限制、微生物区系移植和营养干预)和衰老相关疾病的临床治疗方法(去衰老细胞、干细胞治疗、抗氧化和抗炎治疗、激素替代治疗)，可以减少与衰老相关疾病的发生率和发展，进而促进健康衰老和长寿。

论文ID

题目：Aging and aging-related diseases: from molecular mechanisms to interventions and treatments

译名：衰老与衰老相关疾病：从分子机制到干预和治疗

期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy                                      

IF：38.104

发表时间：2022.12.16

通讯作者单位:中国医学科学院

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01251-0

主要内容

衰老是一种无处不在的生物过程，它会导致所有器官系统的身体功能逐渐和不可逆转的下降，这是由于各种应激源造成的损伤累积所致。令人惊讶的是，在1925年，研究发现光照强度会影响果蝇的生长速度和寿命。这一发现吸引了人们对老龄化领域的大量研究兴趣，并激发了公众的好奇心和想象力。此外，卡路里限制(CR)也被发现影响小鼠和大鼠的衰老、与年龄相关的病理和寿命。这些发现表明，衰老过程的可塑性对长寿至关重要。大约30年前，第一个长寿菌株从线虫中分离出来，这一发现开启了衰老研究的新纪元。几十年来，生物学家一直认为，衰老与人类的许多慢性疾病之间可能存在一种未被认识到但却很重要的联系，而且衰老会增加许多常见疾病的风险，包括糖尿病、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、骨质疏松症(OP)，甚至骨关节炎(OA)。此外，许多老年患者随着年龄的增加而有多种合并症，特别是在60岁以后。这些患者需要结合不同的治疗方法才能达到长期的治疗效果。此外，许多与年龄相关的疾病的现有治疗方案可能会相互影响。由于衰老是大多数慢性病的主要危险因素之一，了解衰老过程将有助于确定与年龄相关的疾病的治疗靶点，并有助于开发适合未来批准的临床使用的药理药物。

老龄化和衰老相关疾病研究的时间表

衰老的分子机制

2013年，López-Otín C 等人将不同生物(特别是哺乳动物)的衰老概括为9个共同特征，包括基因组不稳定、端粒磨损、表观遗传学改变、蛋白稳定性丧失、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯改变。多年来，自噬受损和蛋白平衡受损之间的区别使衰老领域的成员提出了自噬的折衷方案，将其作为衰老的第十个标志。这一新概念是由2013年《细胞》论文的主要作者(琳达·帕特里奇和吉多·克罗默)以及其他衰老和自噬研究人员提出的。近年来，科学家们在影响衰老过程的信号通路和分子机制研究方面取得了重要成果。在这里，我们从三个不同的水平上分析和总结这些新的进展：分子水平(基因组不稳定、端粒功能障碍、表观遗传学改变、蛋白稳定性丧失、自噬功能受损、线粒体功能障碍)、细胞水平(细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯)和系统改变(解除调节的营养感知)。这些信息可能会扩大对生物衰老过程中涉及的多个分子信号网络的理解。

衰老是物理、环境和社会因素综合作用的结果，因此阐述引发衰老的分子机制是一项艰巨的任务。人的寿命与组织器官修复和再生潜力的减少密切相关。具体地说，在分子、细胞和系统水平上，遗传、表观遗传和环境调节因素通过共同促进衰老的复杂分子机制，导致有机体应对压力的生理储备减少。分子机制(如端粒缩短、DNA损伤的积累、代谢变化和过量的ROS产生)将各种因素与衰老速度密切相关。总体而言，这些机制阻碍细胞增殖，改变新陈代谢和基因表达模式，并诱导高水平的ROS产生，维持细胞衰老的表型。虽然早期衰老细胞的数量不多，但它们会限制组织干细胞的再生能力，诱导细胞损伤的积累，从而促进与年龄相关的疾病。高通量基因组学、蛋白质组学和代谢组学的最新发展使成千上万的表观遗传标记、转录本、蛋白质和代谢物得以表征和量化，并可以在分子水平上揭示复杂生物体中随年龄发生的整体变化。因此，将这些分子标记和相关的分子机制整合到生物年龄的综合评估中，以对抗与年龄相关的功能衰退和发病率，正日益成为科学家感兴趣的热点问题。

衰老的十大标志被细分为三类

老年性疾病的致病机理和调控机制

衰老是导致衰老相关疾病的最重要的危险因素。因此，随着世界人口年龄的增加，各种与老龄化有关的疾病的发生率也在增加。这些疾病包括神经退行性疾病、心血管疾病、代谢性疾病等，这些疾病都会导致患者丧失正常生活能力，导致残疾，甚至导致死亡。这些疾病给社会经济和公共卫生系统带来了巨大的负担。

阿尔茨海默病(AD)

AD是一种进行性神经系统疾病，会导致老年人的记忆、思维和行为问题。AD多见于60岁及以上人群，由大脑皮层和海马区神经元进行性丧失、淀粉样蛋白(Aβ-β，A)异常沉积和老年斑形成所致。此外，tau蛋白的过度磷酸化会导致老年斑的形成，从而导致记忆受损和认知功能下降。

帕金森氏病(PD)

帕金森病是一种慢性进行性神经退行性疾病，常伴有运动障碍。由于纹状体多巴胺缺乏，帕金森病表现为运动障碍，包括运动范围和速度受损，肢体僵硬，或静止性震颤。帕金森病患者的多巴胺能神经元常表现为路易体，胞浆内有大量的α-突触核蛋白(α-syn)积聚。在PD患者中，α-SYN聚集被广泛认为是一个主要的致病因素。α-Syn寡聚体形成大的、不溶于水的、神经毒性的纤维，称为路易小体。α-Syn寡聚体可以在整个大脑中从一个细胞扩散到另一个细胞，从而加剧PD的进展。一些研究表明，α-SYN病理性传播的另一个潜在机制是错误折叠的前纤维与淋巴细胞激活基因3(LAG3)结合，启动α-SYN前纤维的内吞、递送和细胞毒性。

老龄化相关疾病的干预与治疗

衰老是一个不可避免的病理生理过程，由许多因素引起，这些因素导致抵抗应激能力的进行性降低，并导致各种与衰老相关的疾病。健康长寿，不患衰老疾病，自古以来就是人类追求的目标。预防和治疗与衰老相关的疾病是有希望的，但也具有挑战性。然而，衰老的机制很多，不同的衰老相关疾病的发展也存在差异。目前已有CR、营养、运动、肠道菌群移植等非药物治疗方法，以及针对不同衰老机制和衰老相关疾病症状的药物治疗方法。

针对衰老相关疾病的可能干预和治疗

总结

抗衰老干预措施和老龄化相关疾病的治疗面临巨大挑战。如果衰老相关信号通路在生理过程中的功能受损，接受抗衰老治疗的患者可能会出现副作用。在过去的十年里，抗衰老药物不断涌现，许多药物已经进入临床研究阶段。大剂量和长时间使用抗衰老药物引起的毒性和副作用的病例越来越多。例如，已知具有降血糖和延缓衰老作用的二甲双胍是全球使用最广泛的治疗T2 DM的口服降糖药，还可以减少人类衰老相关疾病的发病率，如神经退行性疾病。然而，它也有许多副作用，其中一些可能会产生严重的后果。因此，在二甲双胍成为抗衰老治疗的主要药物之前，需要更好地了解其对衰老有益影响的机制。抗衰老治疗的副作用需要克服。此外，将抗衰老疗法与其他针对衰老相关疾病的既定策略相结合，可能会比单独使用策略产生更好的治疗结果。未来的机会和挑战将涉及为每个患者确定协同治疗方案的最佳组合。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41392-022-01251-0

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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