背景：
儿童急性肝衰竭(ALF)是一种罕见但具有潜在致命性的疾病。其病因是多因素的，包括感染、自身免疫和遗传疾病，以及不确定的肝炎，对肝移植有较高的要求。固有和适应性免疫系统的激活导致肝细胞特异性损伤，而调节性T细胞的激活可减轻肝细胞特异性损伤。自体肝脏的恢复依赖于凋亡和再生途径的激活，包括整合应激反应(ISR;例如，PERK)、p53和HNF4α。在对非嗜肝性病毒的应答中，这些通路的失活突变可导致复发性ALF。深入了解这些机制将有助于改善儿童ALF的诊断、治疗和预后。
简介：
2022年12月7日，来自英国伯明翰妇女儿童医院和伯明翰大学的Deirdre Kelly教授课题组在Trends Mol Med（IF: 15.3）杂志上发表题为“Common mechanisms in pediatric acute liver failure”的文章[1]。近年来，随着急性肝炎的流行，儿童ALF逐渐受到关注。这凸显出我们对其发病机制知之甚少，而且尤其对于不确定的肝炎，没有特异性治疗方法。因此，本文就目前对儿童ALF发病机制的认识作一综述。通过识别不同病因导致ALF的共同通路，我们希望能够促进该领域的进一步研究。
主要结果：
2022年儿童腺病毒相关性肝炎。
2022年3月至6月，英国儿童急性肝炎和急性肝衰竭的发病率明显增加。虽然病因尚不清楚，但70%的病例与全血中存在的腺病毒F41有关。腺病毒感染是急性肝炎的一个少见原因，但已被认为是移植后免疫抑制患者ALF的一个原因。这种流行被认为与大流行期间的“封锁”和屏蔽导致儿童对常见病毒缺乏天然免疫力有关。欧洲也有类似的病例报告，但尚不清楚这在多大程度上是ALF发病率的真实上升。还应注意的是，欧洲(不包括英国)只有20%的病例是腺病毒阳性，因此与英国病例系列有表型差异，并且没有一致确定的其他致病因素。欧洲以外的数据也在不断涌现，2021年底至2022年初，美国阿拉巴马州报告了一个儿童腺病毒相关急性肝炎病例系列，一项机制研究表明了AAV2的重要性。
SARS-CoV-2感染的推测作用。
目前尚不清楚为什么少数进展为重度ALF并需要肝移植，但合并感染其他病毒和/或感染SARS-CoV-2后的免疫改变可能是促成因素。COVID-19大流行后全球急性肝功能衰竭发病率的增加引起了人们对SARS-CoV-2的作用的怀疑，尽管在受影响儿童中检出感染的情况很少(在英国并发感染的情况下约有15%)。也没有证据表明受感染儿童的SARS-CoV-2抗体流行率高于对照组。
SARS-CoV-2蛋白已在肝细胞(包括库普弗细胞和更罕见的肝细胞)中检测到，但病毒在肝细胞中的直接增殖仍有待实验证实。在两个导致多器官功能衰竭的重症COVID-19成人患者队列中，作者利用基于转录、蛋白质组和转录因子的方法揭示了病毒的肝嗜性的潜在影响。该研究提出，既往SARS-CoV-2肝脏趋向性的分子影响可能使肝脏对未来其他病毒或环境原因造成的损伤敏感。
AAV2-腺病毒合并感染。
最近的研究表明AAVs与肝炎流行的发病机制有关。两组预印本已分别在90%不明原因肝炎患儿的血液和肝组织中鉴定出AAV2。AAV2很少在对照组的血液或肝组织中发现，包括免疫抑制个体。然而，没有证据表明AAV2(或腺病毒)在切除的肝脏中具有直接裂解活性。AAV2是细小病毒家族的一种，需要另一种病毒的存在来促进其复制，通常是腺病毒。大流行后社区中腺病毒感染在大流行前后达到峰值(在英国)将支持这一假设。虽然这项工作尚未正式发表，但它提供了强有力的间接证据，证明AAV2-腺病毒合并感染可能触发导致急性肝炎的免疫应答。
遗传变异在病因学/易感性中的作用。
大多数急性肝功能衰竭患儿既往身体状况良好。即使在有明确病因的情况下(如病毒性肝炎)，同样的病毒感染也可能导致某些儿童发生急性肝功能衰竭，但对另一些儿童则不会。这表明了影响ALF易感性的遗传和环境因素的潜在组合。
ISR和活性氧。
ISR的激活和活性氧(ROS)的生成似乎是关键机制(图1)，正如它们在对乙酰氨基酚诱导的ALF发病机制中发挥重要作用一样。婴儿肝衰竭综合征(Infantile liver failure syndromes, IFLS) 1-3是一组常染色体隐性遗传病，患儿在发热时反复发生ALF。IFLS2-3和CALFAN综合征是由编码参与细胞内囊泡运输的蛋白质(即NBAS、RINT1和SCYL1)的基因突变引起。虽然NBAS, RINT1和SCYL1的功能尚不完全清楚，但这些蛋白定位于内质网(ER)和高尔基体之间，是顺行和逆行运输所必需的。siRNA敲低HeLa细胞也表明NBAS通过募集UPF1到ER膜在无义介导的衰变中发挥作用。
导致ALF的遗传性线粒体疾病。
线粒体是ROS生成的主要场所，ROS生成通过多种机制发生，包括线粒体膜极性的改变，从而导致通过复合体III的反向电子转移。通过几乎任何方式产生的线粒体功能障碍[例如呼吸链复合物丢失、线粒体DNA (mtDNA)损伤和钙通量变化]均可导致线粒体ROS的生成。
图1：单基因型急性肝衰竭(ALF)引起内质网(ER;蓝色，左)应激和线粒体功能障碍对发热的反应
常见的免疫学机制。
与ALF相关的免疫反应可能是因果关系(如AIH)或继发于肝损害。过去几年的数据已经确定了先天和适应性两种机制在急性肝衰竭的一系列病理过程中发挥着不可或缺的作用。
肠-肝轴是几种肝脏疾病病理的中心，最近的工作提示，微生物组可在急性肝损伤期间影响肝脏枯否细胞活性。潜在有害因素通过损伤相关分子模式(DAMPs)(尤其是脂多糖)激活Toll样受体(TLR)向吞噬细胞传递信号。Kolodziejczyk等对接受硫代乙酰胺或对乙酰氨基酚治疗的小鼠进行了单细胞RNA测序，确定Myc是肝脏内固有免疫细胞活化的关键驱动因素。在无菌小鼠中去除微生物组或诱导ALF导致了较轻的表型，其效果与抑制Myc相似。其他研究也发现，改变微生物组是减轻急性肝损伤的有效策略。
免疫监视、激活和抑制之间的失衡是自身免疫性疾病的原因，可能在ALF中发挥更广泛的作用。来自AIRE突变患者的单基因人类数据支持自身反应性淋巴细胞增加的致病作用。特别是，17型辅助性T细胞(Th17)和CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)的平衡似乎在一系列不同病因中很重要。
图2：腺病毒(和其他因素)如何导致急性肝炎的潜在机制
肝细胞再生。
肝脏是具有再生能力的典型器官。在ALF中，特别是在不能自发消退(因此需要移植)的发作中，缺乏再生不足以解释肝细胞损伤的程度。有几个因素被确定为影响肝细胞再生的关键因素(图3)。
再生的一个方法是了解促进衰老的因素:改变细胞行为的静止状态，细胞分裂是非常不可能的。衰老在急慢性肝病中均有意义，且常与ISR的激活相关。急性对乙酰氨基酚毒性可诱导肝细胞衰老，且与肝损伤的严重程度成正比。这与p21和p53的表达增加有关，但似乎也依赖于巨噬细胞衍生的TGF-α1配体的表达。然而，集落刺激因子1缺失导致的巨噬细胞募集不足也会损害肝再生。目前尚不清楚这些机制在以淋巴细胞浸润为主的ALF中是否同样重要，而且目前缺乏关于儿童急性损伤后感染或损伤诱导的衰老的研究。
单独的肝细胞增殖似乎不足以恢复肝功能。在肝部分切除术模型中，肝细胞必须退出细胞周期才能完全恢复其功能，HNF4α的表达是这一过程所必需的。HNF4α与细胞周期蛋白D1相互作用——细胞增殖需要高细胞周期蛋白D1(和低HNF4a)，而高HNF4α赋予成熟肝细胞代谢功能。HNF4α的转录后O-GlcNAc化可能对其在这一作用中的正常功能很重要。
图3：肝细胞再生需要在不触发凋亡的情况下促进增殖的协调反应，而这两者都是p53 (TP53)活性的结果
结论和展望：
最近出现了AAV2与腺病毒共感染引起的ALF流行，但这导致急性肝炎的确切原因尚不清楚。这次流行促使我们重新审视对儿童急性肝功能衰竭的认识。罕见的ALF单基因易感性证明了ISR的重要性，它还调节再生和肝细胞衰老。从免疫角度来看，病因表现为B细胞或T细胞为主的应答，而且在许多病例中，肠道-肝脏信号可能很重要。需要进一步研究来确定对这些细胞(或Treg细胞)的操纵是否可以用于治疗。有必要建立再生的生物标志物，以帮助识别有恶化风险的儿童。
原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1471-4914(22)00299-4
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