密歇根大学：HCV感染中的肠-肝轴

背景

全球有5800万人慢性感染丙型肝炎病毒 (HCV)，导致纤维化 (即肝脏瘢痕形成)、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌。肠道和肝脏通过肝门静脉连接，形成肠-肝轴，但肠道过程与HCV感染结局之间的关系尚不清楚。

简介

2022年12月15日，来自美国密歇根大学的Kira L. Newman和Nobuhiko Kamada在Nat Microbiol (IF:30.964)杂志上发表名为The gut-liver axis in HCV infection的研究[1]。

研究亮点

在丙型肝炎病毒被清除之前和之后，对患者进行的纵向采样，揭示了肠道微生物组功能和肝病之间的联系。

主要结果

在HCV感染和纤维化中，肠道微生物组和肝脏之间的相互作用是一个新兴的研究领域，因为干扰肠-肝轴可能产生治疗后持续存在的代谢和免疫后果。Ali及其同事在《自然-微生物学》(Nature Microbiology)杂志上发表了一项纵向多组学分析，旨在确定肠道微生物组过程和纤维化对HCV患者免疫和代谢结局的影响。本研究包括门静脉和外周血、粪便和肝组织，以及使用直接作用的抗病毒 (DAA)疗法产生持续病毒学应答 (SVR)或在DAA治疗超过12周后产生病毒清除的长期证据。

如果不接受治疗，超过90%的慢性HCV感染病例会发生肝纤维化，在20年期间，有15-30%的感染者会发展为肝硬化，有1-5%的人会发展为肝癌。全球每年估计有29万人死于丙型肝炎并发症，大多数死亡可归因于肝硬化和肝癌。HCV可以通过口服直接作用的抗病毒 (DAA)治疗8-24周治愈。它非常有效，可治愈95%的患者 (即SVR)。治疗可将10年死亡率降低70%以上，预防传播，并且具有成本效益，包括在患者发展为肝硬化之前进行治疗。然而，DAAs价格昂贵，且获得诊断和治疗的机会有限。因此，许多患者直到出现纤维化才接受治疗。在此阶段，治疗可减轻炎症并改善纤维化，但即使在SVR后也可能出现不可逆的损伤。这种肝损害可能伴有生化和微生物群异常，这些异常可能通过DAA治疗得到纠正，也可能无法纠正。

在感染期间，HCV影响宿主脂肪酸代谢:该病毒与脂蛋白结合，在血液中循环，并下调宿主脂肪酸的分泌和降解途径，并作为其生命周期的一部分上调脂质合成 (图1)。脂肪酸代谢的变化使细胞内的脂肪酸浓度增加，并且使HCV在复制期间更容易利用脂肪酸。即使经过治疗和SVR后，宿主血脂和肝内脂肪酸代谢仍可发生持续变化。从微生物群的角度来看，前期研究表明，HCV感染状态、纤维化和DAAs治疗可改变微生物组α多样性丰度。总体而言，HCV感染和治疗对肠道微生物群和肠道通透性的影响机制尚不清楚，且先前工作的一个主要局限性是缺乏门静脉采样，无法了解到达肝脏的微生物和代谢暴露。

图1. HCV感染动态

Ali和他的同事招募了一组HCV感染者队列，其中23人在感染期间和DAA治疗6个月后接受了外周血、门静脉血、肝实质和粪便采样。作者在门静脉和外周血样本中进行了代谢组学和免疫标记分析，在肝活检样本中进行了转录组学，在粪便样本中进行了16S rRNA和元转录组学测序，使他们能够比较不同区域和不同时间的发现。作者发现SVR后平均纤维化或门静脉压力没有变化，尽管组织学肝脏活动指数确实有所改善，表明肝脏炎症的改善可能导致纤维化进展和随后肝硬化发展的风险降低。在DAA治疗前后收集的慢性感染个体的肝活检样本转录组学显示，HCV肝硬化脂肪酸代谢相关的线粒体和过氧化物酶体通路下调。外周代谢组学在各组之间没有差异，但是门静脉代谢组学显示游离脂肪酸升高和纤维化之间有关联。此外，虽然16S分析没有显示纤维化和微生物组成之间的显著关联，但粪便元转录组学揭示了纤维化和微生物脂肪酸生物合成之间的关联。作者还发现了肝脏坏死性炎症和微生物多糖降解之间的联系，他们将这种联系与类杆菌属联系起来。

Ali和同事的研究描述了肠-肝轴的重要纵向特征，使其成为未来研究的HCV相关功能障碍的有价值图谱和干预的可能微生物和代谢靶点的来源。其纳入了具有一系列治疗前纤维化水平的个体，增加了数据集的丰富性，并将其与早期工作区分开来。为了进一步了解HCV肝损伤的机制以及即使在SVR后HCV感染的长期后果，将这些结果与健康个体和其他形式的慢性肝病的结果进行比较对于未来的研究很重要。这将有助于评估宿主和微生物群之间是否存在沿肠-肝轴的联系，以预防肝纤维化和功能障碍。尽管本研究的另一个局限性是缺乏可供比较的健康对照组，但从临床角度来看，这这些发现仍然强调了受到纤维化影响的患者早期获得DAA治疗的重要性。尽管DAA疗法已经问世，但由于疾病负担重且后期治疗频繁，因此关注HCV相关肝损伤的机制仍然很重要。

结论及展望

总体而言，Ali和他的同事们的工作强调了肠道微生物群在健康和疾病中的关键作用。他们在HCV感染的肠-肝轴的欠采样区中研究了宿主和微生物的代谢状态，并研究了SVR，这将为未来研究人员深入研究HCV感染的跨区效应机制提供重要资料。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41564-022-01277-8

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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