背景：
数项研究已经描述了未感染SARS-CoV-2的受试者对SARS-CoV-2蛋白的预先存在的交叉反应性免疫应答。特别是SARS-CoV-2和普通感冒冠状病毒之间的高度同源区域已被强调为这种交叉反应的可能来源。然而，这种交叉反应在SARS-CoV-2感染和疫苗接种结局中的作用目前尚不清楚。
简介：
2022年12月20日，来自英国牛津大学纳菲尔德临床医学系的Eleanor Barnes教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 108.5）杂志上发表题为“The impact of pre-existing cross-reactive immunity on SARS-CoV-2 infection and vaccine responses”的文章[1]。作者在本文中综述了关于预先存在的体液和T细胞免疫应答对SARS-CoV-2感染和疫苗接种结局的影响的证据。此外，作者讨论了保守冠状病毒表位对泛冠状病毒疫苗合理设计的重要性，并考虑了对祖先SARS-CoV-2和SARS-CoV-2变异株的免疫应答的交叉反应性，以及它们对COVID-19疫苗接种的影响。
主要结果：
SARS-CoV-2与其他病毒的序列同源性。
SARS-CoV-2与OC43、HKU1、NL63和229E的总体序列同源性分别为69%、68%、65%，提示既往CCC感染诱导的交叉免疫反应可能在SARS-CoV-2感染或疫苗接种结局中发挥重要作用。基因组和蛋白比对表明，NSPs、刺突蛋白的S2结构域和核衣壳蛋白在冠状病毒之间具有最高的同源性。SARS-CoV-2与SARS-CoV核衣壳蛋白同源性为90%，β-Cov HKU1和OC43的同源性分别为34%和35%。在SARS-CoV-2和CCC之间，刺突蛋白的S2区比S1区保守得多。特别是S2融合蛋白结构域和七肽重复序列2等区域在冠状病毒中高度保守。刺突蛋白S1部分的免疫优势结构域(如受体结合结构域[receptor-binding domain, RBD]和N-末端结构域)在不同冠状病毒之间的差异相对较大(对于RBD, SARS-CoV-2与SARSCoV的同源性为73% ~ 76%，与HKU1的同源性为24%，与OC43的同源性为23%)。SARS-CoV-2与HCovs的不同保守性意味着交叉反应可能主要针对SARS-CoV-2蛋白质组的某些区域。例如，SARS-CoV-2 RBD区域的序列同源性相对较低，因此这一区域不太可能成为交叉反应性抗体的靶点。考虑到已知RBD区域包含大部分中和抗体结合位点，这可能限制了交叉反应性抗体中和SARS-CoV-2的能力。然而，与SARSCoV-2刺突蛋白高度保守的S2融合蛋白区结合的抗体也被证明可中和SARS-CoV-2进入细胞。在大多数使用SARS-CoV-2刺突蛋白作为免疫原的COVID-19疫苗中，CCC的交叉反应仅限于刺突蛋白。因此，CCC与COVID-19疫苗和SARS-CoV-2感染之间的交叉反应性可能存在复杂和动态的相互作用，在接种疫苗的人群中，CCC与SARS-CoV-2刺突蛋白保守区域的交叉反应性可能增强。
SARS-CoV-2刺突蛋白与其他单链RNA病毒的进化保守性也有描述，计算分析显示SARS-CoV-2与腮腺炎、麻疹和尼帕病毒等副黏病毒的基因序列相似。有趣的是，在刺突蛋白中，SARS-CoV-2与副黏病毒序列相似性最高的区域对应于SARS-CoV-2 S2融合蛋白结构域，该结构域在HCoVs中也高度保守。这些病毒与SARS-CoV-2之间的高序列同源性提示，HCoV以外的其他病毒可能也促进了SARS-CoV-2的免疫交叉反应，并对感染和疫苗结局产生影响。
交叉反应性免疫的证据。
数项研究表明，COVID-19大流行之前采集的个体样本对SARS-CoV-2表位或抗原有免疫反应，这提供了明确证据表明SARSCoV-2的交叉反应性免疫反应可能来自非SARS-CoV-2抗原。此外，交叉反应的T和B细胞的表位已经用计算工具预测和使用常规实验室检测鉴定。它们位于SARS-CoV-2和hcov之间高度同源的区域，如核衣壳蛋白、刺突蛋白S2区和ORF1中发现的NSPs。然而，由受体结合简并性或表位结构相似性促进的交叉反应性可能并不局限于CCC，而且其他常见感染因子可能提供了与SARS-CoV-2表位具有高度同源性的表位来源。
图1：异源继发性病毒感染中发现的有益或有害交叉反应性免疫应答机制
交叉反应性免疫反应的影响。
交叉反应性免疫应答对SARS-CoV-2感染结局的影响可通过两种方式确定:一是在流行病学层面，CCC感染的流行率与COVID-19的临床结局和SARS-CoV-2的流行率相关;二是在队列研究的背景下，直接评估交叉反应性抗原对SARS-CoV-2免疫应答的影响。此外，许多研究旨在解释交叉反应性抗体、记忆B细胞和T细胞影响SARS-CoV-2免疫的机制。
流行病学研究可以探讨CCC患病率在地理、季节性和年龄组之间的差异，并将这一患病率与SARS-CoV-2感染的结局或发病率关联起来，从而使我们对CCC在调节COVID-19严重程度或SARS-CoV-2感染患病率方面发挥的作用有了新的认识。
抗体和B细胞交叉反应性的队列研究。
几项研究探讨了交叉反应性抗体和T细胞对COVID-19严重程度的潜在影响。虽然在疫情前的样本中可检测到针对SARS-CoV-2刺突蛋白结构域的交叉反应性抗体，并且可能在体外中和SARS-CoV-2感染(SARS-CoV-2刺突蛋白假型和真正的SARS-CoV-2)，但关于这些抗体是否会影响COVID-19的临床结局，目前仍有争论。在一项大型病例对照研究中，研究者发现感染SARS-CoV-2后，CCC特异性抗体水平升高。然而，基线CCC抗体滴度(在SARS-CoV-2感染前测定)与预防感染或预测疾病严重程度无关。这一发现得到了第二项研究的支持，第二项研究同样表明，SARS-CoV-2交叉反应性抗体无中和作用，不能预防SARS-CoV-2感染或住院。综合体外和临床研究提示，在体外评估时，一些CCC-SARS-CoV-2交叉反应性抗体可能具有中和能力，但这一临床效应可能很小，因为总体而言，靶向交叉中和表位的宽交叉反应性记忆B细胞克隆的发生率较低。
综合体外和临床研究提示，在体外评估时，一些CCC-SARS-CoV-2交叉反应性抗体可能具有中和能力，但这一临床效应可能很小，因为总体而言，靶向交叉中和表位的宽交叉反应性记忆B细胞克隆的发生率较低。
T细胞交叉反应性的队列研究。
数项研究研究了SARS-CoV-2交叉反应性T细胞对COVID-19严重程度和SARS-CoV-2感染的影响，越来越多的证据表明这些细胞具有有益作用。两项独立研究已检测到交叉反应性T细胞，它们有可能在血清阳转之前预防SARS-CoV-2感染。第一项研究表明，在SARS-CoV-2高度暴露，但COVID-19血清和PCR均为阴性的医护人员中发现的SARS-CoV-2交叉反应性T细胞与固有免疫标志物(IFNα诱导蛋白27;IFI27)，可作为早期SARS-CoV-2感染的替代标志物。作者提出，T细胞对NSP12(一种与ccc具有高度序列同源性的蛋白)的应答与“流产”感染相关，即SARS-CoV-2感染在血清阳转或PCR阳性之前被清除。同样，对CCC同源性高的SARS-CoV-2肽池(主要位于刺突蛋白以外的区域，包括ORF1、4、6、7和8、核衣壳蛋白和包膜蛋白)产生IL-2的CD4+ T细胞与SARS-CoV-2感染者的密切接触者免受PCR阳性SARS-CoV-2感染相关。在这项研究中，Swadling等人报告的卫生保健工作者研究中发现了几个与流产T细胞感染相关的NSP12表位类似的抗原肽，这提示对NSP12的交叉反应可能在预防感染中发挥重要作用。
图2：严重急性呼吸综合征冠状病毒2的交叉反应表位与普通感冒冠状病毒的同源性
交叉反应性免疫反应对COVID-19疫苗接种的影响。
预先存在的交叉反应性SARS-CoV-2免疫应答对COVID-19疫苗接种结局的影响引起了极大关注，但迄今很少有研究探讨了这一影响。其中一项纵向研究纳入了35名预先具有交叉反应性刺突蛋白特异性CD4+ T细胞的人，研究了对小剂量mRNA-1273疫苗的应答。在本研究中，与预先没有交叉反应性CD4+ T细胞的参与者相比，接种第一剂和第二剂疫苗后，参与者的SARSCoV-2刺突蛋白特异性和多功能CD4+ T细胞(产生多种细胞因子)频率显著较高，并且这些频率在接种疫苗后6个月仍较高。与无交叉反应性CD4+ T细胞的疫苗接种者相比，预先存在交叉反应性CD4+ T细胞的疫苗接种者的滤泡辅助性T细胞(TFH细胞)也显著增加，与之对应的是，预先存在SARS-CoV-2 S-特异性交叉反应性CD4+ T细胞的疫苗接种者在接种第二剂疫苗后15日的刺突蛋白特异性IgG和RBD特异性IgG增加。这表明，预先存在的SARS-CoV-2刺突蛋白特异性交叉反应性CD4+ T细胞有助于在接种COVID-19疫苗后协同增强适应性免疫应答。
结论和展望：
作者评估了现有证据，这些证据评估了CCC和SARS-CoV-2免疫交叉反应在SARS-CoV-2感染和疫苗结局中的作用，并提供了经过实验验证的SARS-CoV-2交叉反应性T和B细胞表位的详细表。作者的分析提示，预先存在的交叉反应性T细胞可能对COVID-19提供一定的保护作用，而没有数据令人信服地表明交叉反应性抗体在COVID-19临床结局中发挥作用。同样，接种疫苗前可检测到的CCC交叉反应性CD4+ T细胞可能会增强对基于mRNA的疫苗和基于病毒载体的疫苗的应答，而预先存在的交叉反应性抗体应答可通过接种疫苗增强，但其本身并不能增强总体疫苗抗体滴度。尽管有证据表明，交叉反应性T细胞可能不利于其他病毒家族继发感染的结局，并且一些非常规或低亲合力的常规T细胞群可能与重症疾病相关，但迄今几乎没有证据表明预先存在的交叉反应性T细胞在加重COVID-19中发挥了作用。
在反复感染不同SARS-CoV-2变异株的情况下，对CCC、COVID-19疫苗和SARS-CoV-2变异株的交叉反应性记忆应答可能会形成交叉反应池，从而对未来的变异株提供一定程度的保护。在这里，不同感染的确切顺序和组成可能在确定免疫应答对有症状的SARS-CoV-2感染的预防效力方面发挥了作用。目前正在研究通过靶向冠状病毒中保守的区域，利用CCC和SARS-CoV-2变异株免疫交叉反应性的新疫苗，这些疫苗可能为保护人群免受未来冠状病毒大流行的影响提供了一种方法。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41577-022-00809-x
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