Microbiome ：胰岛自身免疫开始时儿童肠道内的多组相互作用

背景

胃肠道生态系统是一个高度复杂的环境，对人体健康有着深远的影响。与肠道微生物组改变相关的肠道炎症与包括1型糖尿病 (T1D)在内的多种人类疾病的发生相关。1型糖尿病(T1D)是一种自身免疫性疾病，由免疫细胞破坏胰岛中产生胰岛素的β细胞引起。T1D有多种环境危险因素，其中许多与生命早期饮食 (包括母乳喂养以及添加固体食物的时间和类型)、儿童肥胖和感染 (特别是肠道病毒感染)相关。这些危险因素强烈提示肠道和肠道微生物群的参与，肠道细菌组成改变 (菌群失调)、肠道通透性增加和肠道免疫激活均在T1D诊断之前被报道。总之，感染胃肠道的病毒，尤其是肠道病毒，可能通过相互重叠的机制在T1D发病中发挥重要作用。然而，尚不清楚微生物群和病毒群是否共同作用，或者在胰岛自身免疫开始时哪个风险因素可能更重要。

简介

2022年12月16日，来自澳大利亚昆士兰大学的Patrick G. Gavin及其团队在Microbiome (IF: 16.837)杂志上发表名为Multi-omic interactions in the gut of children at the onset of islet autoimmunity的研究[1]。

主要结果

微生物多样性和丰度与年龄相关

有充分证据表明，通过观察到的OTUs数量测定的丰富度和通过粪便微生物群的Shannon指数测定的均匀度均在幼儿期稳步增加 (图1A)。与之前的一些报告不同，病例和对照样本的α多样性没有显著差异 (图1B)。PCoA用于研究粪便微生物组变异的主要驱动因素。Bray-Curtis距离的优势主坐标确定了年龄以及拟杆菌属和厚壁菌属的比例对第一个主坐标的强烈影响 (图1C-E)。来自两对年龄匹配样本的4个样本似乎具有非常不同的微生物组组成 (con11、con 17、病例11、病例17，图1C)。这些样本在0.8岁之前采集，其独特的成分可能反映了母乳的摄入情况。此外，4个较年轻的样本的多样性也较低，在第一年采集的样本中，平均检出90个OTUs，而其他样本为174个。在前5个主坐标内未观察到根据病例对照状态进行分组，这5个主坐标合计解释了53%的方差 (PCo1和PCo2见图1F)。18个OTUs与样本采集年龄显著相关。拟杆菌目包括3个未分类的拟杆菌目和8个梭菌目，包括4个瘤胃球菌科和5个毛螺菌科，随年龄增长而增加。丹毒丝菌科的1个OTU随年龄增长而减少。Tese的发现与之前的报告一致，即在幼儿期食用固体食物后，厚壁菌门的比例增加，在停止母乳喂养后，丹毒菌科的比例下降。

图1. 微生物多样性和丰度与年龄相关

微生物丰度和宏蛋白质组与胰岛自身免疫的关系

我们研究了胰岛自身免疫与微生物或蛋白质丰度之间的相关性。单变量分析表明，一个未分类的瘤胃球菌科OTU在对照儿童中显著更多 (图4A)。在交互作用试验中，我们发现另一种未分类的瘤胃球菌科OTU在对照组中随时间推移而增加，但在病例中发生血清转换后减少 (图4B)。与对照儿童相比，病例组中检测到的两种蛋白——人类癌胚抗原细胞黏附分子7 (CEAM7，也称为CEA)和来自普拉梭菌的ABC转运蛋白水平升高 (图4C)。CEAM7 (CEACAM7)是一种表达于结肠、直肠和胰管上皮细胞上的细胞黏附分子。血清转化前病例样本中树附加蛋白更丰富，血清转化后减少，而对照儿童中树附加蛋白随时间增加 (图4D)。其中的两种，一钟是葡萄糖醛酸异构酶，一种是SAICAR合成酶，来自瘤胃球菌科的粪肠球菌属。葡糖醛酸异构酶参与葡萄糖和次生代谢物的降解。SAICAR合成酶是一种参与嘌呤核苷酸生物合成的酶。脂蛋白Med是一种ABC型转运蛋白，起源于瘤胃球菌科的亚乳球菌属。总之，这些变化表明，瘤胃球菌科几个成员的功能反应改变与胰岛自身免疫的发生相关。

图4. 微生物组和宏蛋白质组与胰岛自身免疫相关

多组学因素分析确定了与年龄、免疫球蛋白、乳腺腺病毒和胰岛自身免疫相关的潜在因素

为了说明年龄对微生物组、人类蛋白质组和微生物蛋白质组的非线性影响，我们进行了第二次MOFA分析，首先使用之前在单组学研究中报告的每个变量的三次样条回归的残差消除了年龄引起的方差。Tis模型，识别出8个R2 > 0.05的潜在因素 (图5A，B)。正如预期，LF1不再与年龄相关 (图5B)，但仍与观察到的OTUs数、检测到的非人蛋白数和检测到的IGV数相关。单个IGV片段对LF1和LF2的强烈影响仍然明显 (图5B，C)，表明抗体在塑造微生物群和宏蛋白质组中发挥了重要作用。LF1和LF2均与在任一时间点患有肥大腺病毒感染的受试者相关，而LF3与患有肥大腺病毒感染的样本相关 (图5B、D、E)。分娩方式 (阴道分娩与剖腹产)无潜在相关因素。LF6的Te分布在病例和对照之间存在差异，并显示出显著的病例-时间相互作用 (图5F)。

图5. 多组因素分析模型识别与免疫球蛋白、乳腺腺病毒和胰岛自身免疫相关的潜在因素

结论及展望

总而言之，我们的研究证明了幼儿肠道微生物群、宏蛋白质组和病毒体之间的相互关系。我们发现了一种以前未被识别的肥大腺病毒感染与肠道微生物群功能之间的联系，这种联系可能在疾病风险中发挥作用。值得注意的是，我们发现了进一步的证据表明粪肠杆菌功能的转变可能与胰岛自身免疫的发作有关。Tis为肠道菌群改变参与T1D发病机制提供了证据，旨在重新训练肠道菌群的治疗策略可能是预防T1D的一种有前景的治疗方法。在更大队列中进行的进一步研究，如泰迪研究或澳大利亚ENDIA研究，可能会进一步阐明这些发现。

原文链接

https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-022-01425-6

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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