北京大学郑乐民/华中科技大学汪道文发现平滑肌细胞中腐胺促进腹主动脉瘤发展新机制

腹主动脉瘤(Abdominal aortic aneurysm, AAA)是一种极高危险性的主动脉疾病，主要症状表现为腹主动脉局部的不可逆扩张。目前对于AAA的病因学研究的代谢水平的探索仍较为不足。北京大学心血管所郑乐民团队已在腹主动脉瘤及夹层疾病中结合非靶向及靶向代谢组学探索了巨噬细胞中琥珀酸对疾病的促进作用[1]，同时也探索了ANXA1蛋白在AAA疾病中的抑制作用[2]。血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cell, VSMC)的丢失与表型转换是 AAA 中发生的主要病理变化。在主动脉瘤及夹层血管组织的VSMC中，胃泌素蛋白D(Gasdermin D, GSDMD)作为细胞焦亡的执行蛋白表达上调，但其作用机制仍不明确。

2022年12月25日，郑乐民团队在国际知名杂志Advanced Science（IF=18）在线发表了题为"Gasdermin D deficiency in vascular smooth muscle cellsameliorates abdominal aortic aneurysm through reducing putrescine synthesis"的研究论文，报道了主动脉平滑肌细胞中GSDMD可通过促进腐胺合成加重腹主动脉瘤发生发展的发现。

团队在小鼠的VSMC中特异性敲除GSDMD，观察到血管紧张素II诱导的AAA模型中，GSDMD的缺失改善了AAA的发生与发展，同时促进VSMC向收缩型表型转换。使用非靶向代谢组学分析，团队发现VSMC特异性GSDMD敲除小鼠的血浆和主动脉组织中的腐胺显着减少。腐胺是生物胺的一种，由鸟氨酸经鸟氨酸脱羧酶（ODC）产生，进一步可以代谢为亚精胺与精胺，在肿瘤等疾病中均报道过腐胺的高水平表达。

在人群的研究中，血浆中高水平的腐胺与AAA的风险相关 (p<2.2 x10-16)。与人群数据一致的，高腐胺水平触发了VSMC的促炎表型，并增加了小鼠对血管紧张素II诱导的AAA形成的易感性。而腐胺生成酶ODC1的过表达可促进AAA的发生，用ODC1抑制剂二氟甲基鸟氨酸（DFMO）治疗可减少血管紧张素II诱导的AAA形成。

从机制上讲，GSDMD增强了PERK-eIF-2α通路，进而增强了内质网应激-C/EBP同源蛋白(CHOP)信号，最后促进了腐胺生成酶ODC1的合成。最后，腐胺通过上调C/EBP β和NF-κB转录因子的含量及磷酸化水平，促进了平滑肌细胞向合成型转化，在主动脉中促进了AAA的发生发展。

文章模式图（图源自Advanced Science ）

总之，该研究结果表明腐胺是AAA治疗的潜在生物标志物和靶标，为AAA的代谢相关机制研究提供了新思路。实验室期待未来在动脉瘤与夹层的机制与治疗上取得更大突破，尤其是代谢相关机制。

北京大学基础医学院博士生高佳宁、华中科技大学武汉同济医院博士生陈杨辉为此文共同第一作者，北京大学郑乐民教授、华中科技大学武汉同济医院汪道文教授为此文通讯作者。该工作得到了国家自然基金的资助。该文章也得到了密歇根大学陈育庆教授、张继峰教授；肯塔基大学Alan Daugherty教授、吕红教授，贝勒医学院沈英教授；福建省立医院郭延松教授；河北医科大学张新华教授、马冬副研究员；武汉大学刘勇教授等对文章的大力支持。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202204038

转自：“iNature”微信公众号

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