华东理工大学叶邦策/周英开发了“智能”细菌，用以诊断、记录和改善小鼠炎症性肠病

合成生物学的快速发展激发了人们对工程微生物的兴趣，可以诊断和治疗疾病。然而，设计检测动态的细菌并驱动治疗的疾病相关生物标志物仍然很困难。

2022年12月27日，华东理工大学叶邦策及周英共同通讯在Cell Host & Microbe（IF=31）在线发表题为“Biomarker-responsive engineered probiotic diagnoses, records, and ameliorates inflammatory bowel disease in mice”的研究论文，该研究表明生物标志物反应型工程益生菌可以诊断、记录和改善小鼠炎症性肠病。该研究开发了一种工程益生菌，可以实时监测和记录炎症性肠病(IBD)的发生和进展，并可以通过自我调节机制来响应这些生物标志物，从而释放治疗药物。

这些用于诊断和治疗的智能响应细菌(i-ROBOT)由大肠杆菌Nissle 1917组成，它通过激活碱基编辑系统来产生可遗传的基因组DNA序列，并产生比色信号，对炎症标志物硫代硫酸盐水平做出反应。硫代硫酸盐的波动也驱动免疫调节剂AvCystatin的可调释放。对患有结肠炎的小鼠口服i-ROBOT，在处理过的粪便和结肠样本中产生分子记录信号，有效地改善了疾病。i-ROBOT为胃肠道和其他代谢疾病提供了一个有前途的范例。

胃肠道疾病越来越普遍，炎症性肠病(IBD)是最常见的胃肠道慢性炎症性疾病。传统的IBD诊断方法，如结肠镜检查，具有侵入性，对患者的身体和心理都有创伤，这使得患者不愿意频繁跟踪疾病进展。因此，实时无创监测疾病标志物水平和及时原位治疗的方法对早期IBD或其他肠道疾病患者至关重要。然而，由于肠道环境复杂且相对难以接近，仍然需要有效的治疗。

通过合成生物学开发的智能全细胞生物传感器代表了一种有前途的非侵入性策略，已被用作检测肠道疾病生物标志物的诊断工具。基于双组分系统ThsS/R和TtrS/R的细菌传感器已在大肠杆菌Nissle 1917 (EcN)中构建，用于感知和响应四硫酸盐(S4O62-)和硫代硫酸盐(S2O32-，这是有希望的肠道炎症生物标志物。这些生物传感器可用于诊断结肠炎症(结肠炎)，基于结肠和粪便样本的流式细胞术分析。Riglar和同事设计了大肠杆菌菌株NGF-1，以检测肠道炎症，并使用双稳态切换开关(CI/Cro)来感知四硫酸盐。

最近，一种可食用的微生物电子设备(IMBED)被用于胃肠道出血的原位检测，该设备由血红素敏感的生物传感器细菌和与外部设备无线通信的小型化发光读出电子设备组成。可以合成和释放药物的工程细菌也被用于治疗或缓解肠道炎症。然而，这些研究大多使用本构或诱导表达系统进行药物生产，因此这些系统无法实时响应疾病状态来治疗肠道疾病。

机理模式图（图源自Cell Host & Microbe ）

为了满足这些需求，研究人员开发了“智能”全细胞工程细菌i-ROBOT(智能响应型诊断和治疗细菌)，基于荧光报告、碱基编辑系统和药物分泌三个模块的集成，同时进行诊断，记录，并在体内改善IBD。从环境刺激(如疾病标志物)到输出信号的传统生物传感器转导是在细菌的转录或翻译水平上进行的；这些信息不能被后代的细胞遗传，在没有刺激标记的情况下就会消失。

i-ROBOT菌株可以记录肠道炎症的哺乳动物中感兴趣的事件，以响应生物标志物刺激，翻译成基因组DNA中的永久性单核苷酸改变，并将信息传递给后代而不丢失，这进一步导致功能蛋白(如LacZ)的翻译激活。这个系统可用于记录疾病标志物出现时炎症的存在或提示炎症的存在，因此代表了获取IBD患者临床病史的“聪明”方法。此外，i-ROBOT构成了一个自调节的药物分泌系统，可以在转录水平上被疾病生物标志物激活，而不是额外的诱导剂。

总之，i-ROBOT系统是多功能的，合理设计的，结合了以下可取的特征：(1)低浓度的高灵敏度的炎症标志物，用于早期诊断，(2)记录有关疾病发生和(或)进展的新/历史信息，以监测胃肠道健康，(3)以自我调节的方式在原位释放药物，以实现及时治疗。综上所述，该研究表明i-ROBOT可以减轻结肠炎模型中的炎症，并为IBD和其他肠道疾病提供治疗平台。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.chom.2022.12.004

转自：“iNature”微信公众号

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