中南大学杨明华等团队合作发现铁死亡的调控新机制

铁死亡是一种由不受限制的脂质过氧化和随后的质膜破裂引起的调节性坏死。然而，决定铁死亡敏感性的脂质重塑机制仍然知之甚少。

2022年12月27日，中南大学杨明华及德州西南医学中心唐道林共同通讯在Nature Communications发表题为“The lipid flippase SLC47A1 blocks metabolic vulnerability to ferroptosis”的研究论文，该研究报告了脂质翻转酶溶质载体家族47成员1（SLC47A1）作为铁死亡期间脂质重塑和存活的调节剂的先前未被认识到的作用。在分析的49种scramblases, flippases及 floppases中，只有SLC47A1具有mRNA，该mRNA在暴露于铁死亡诱导剂的多个癌细胞中选择性上调。

大规模脂质组学和功能分析表明，SLC47A1的沉默通过有利于ACSL4-SOAT1介导的多不饱和脂肪酸胆固醇酯的产生，增加了RSL3或erastin诱导的铁死亡。研究鉴定出过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARA）作为反式激活SLC47A1的转录因子。PPARA和SLC47A1的耗竭同样使细胞对铁死亡诱导敏感，而SLC47A1的转染增强重表达恢复了PPARA缺陷细胞对铁死亡的抵抗力。PPARA-SLC47A1通路的药理学或遗传阻断增加了小鼠铁死亡诱导剂的抗癌活性。这些发现建立了铁死亡和脂质转运蛋白之间的直接分子联系，这可能为克服耐药性提供代谢靶点。

铁死亡是一种铁依赖性调节细胞死亡，由质膜或膜细胞器中不受限制的脂质过氧化驱动。失调的铁死亡与病理状况有关，并正在成为治疗癌症的新兴治疗靶点。经典的铁死亡诱导剂erastin和RSL3最初是通过筛选能够抑制致癌RAS突变驱动的肿瘤生长的小分子化合物来鉴定的，后来发现它阻断了依赖xc的抗氧化系统−谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）。然而，癌细胞可以激活或重塑应激途径以避免细胞死亡，这限制了铁死亡激活剂的活性。

虽然对铁死亡的敏感性与各种生化途径密切相关，但脂质代谢是塑造铁死亡反应的基础。而过氧化物酶体则有利于脂质过氧化通过缩醛磷脂的生物合成。脂肪自噬是细胞内脂滴的自噬降解，为氧化损伤和铁死亡提供了额外的脂质资源。因此，详细了解脂质代谢对铁死亡的影响及其避免可能会产生一些见解能够改善癌细胞中的铁死亡诱导。

脂质在生物膜的两个小叶上的不对称分布是真核细胞的一般特征。加扰酶、翻转酶和翻转酶是促进脂质跨质膜易位的主要膜转运蛋白类型，从而影响细胞内脂质稳态。磷脂转运蛋白的异常表达和活化与细胞死亡和病理状况有关。虽然阴离子磷脂磷脂丝氨酸在外质面上的出现是细胞凋亡的特异性和充分研究的特征，磷脂转运蛋白在铁死亡中的作用尚未得到详细研究。

在这项研究中，系统地测量了编码磷脂转运蛋白的基因的表达，并确定溶质载体家族47成员1（SLC47A1）是铁死亡诱导的最显著基因。代谢组学和功能分析表明，过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARA）依赖性SLC47A1表达通过抑制用于脂质过氧化的PUFA酯化胆固醇酯（CEs）的产生来阻断铁死亡。动物实验证实，靶向PPARA-SLC47A1通路可增强铁死亡介导的肿瘤抑制。这些结果不仅揭示了铁死亡抵抗的新代谢检查点，而且建立了提高铁死亡诱导剂抗肿瘤活性的方法。

SLC47A1在抑制铁死亡中的代谢作用的模型（图源自Nature Communications ）

总之，研究表明，SLC47A1通过依赖于PUFA代谢重新布线的独特机制在确定铁死亡抵抗力方面起着重要作用。重要的是，SLC47A1构成了使胰腺癌细胞对铁死亡的药理学诱导敏感的可操作靶标。

转自：“iNature”微信公众号

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