中国医学科学院岑山/王健伟/郭斐发现新冠病毒劫持细胞激酶CDK2促进病毒RNA合成

2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行对全球公众健康造成了极大损害。确定对SARS-CoV-2 RNA复制至关重要的关键宿主因子有望揭示细胞作用靶标，以开发广谱抗病毒药物。

2022年12月27日，中国医学科学院/北京协和医学院岑山、王健伟及郭斐共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“SARS-CoV-2 hijacks cellular kinase CDK2 to promote viral RNA synthesis”的研究论文，该研究表明SARS-CoV-2劫持细胞激酶CDK2促进病毒RNA合成。该研究基于质谱(MS)的蛋白质组学方法，鉴定了与SARS-CoV-2的RNA依赖RNA聚合酶(RdRp)非结构蛋白12 (nsp12)相关的宿主蛋白。

在候选因子中，CDK2 (Cyclin-dependent kinase 2)是周期蛋白依赖型激酶的成员，它与nsp12相互作用，使其在T20位点磷酸化，从而促进由nsp12、nsp7和nsp8组成的RdRp复合物的组装，促进病毒RNA的高效合成。CDK2在病毒RdRp功能中的关键作用进一步得到了支持，CDK2抑制剂可以有效地破坏病毒RNA合成和SARS-CoV-2感染。综上所述，该研究发现CDK2是SARS-CoV-2 RdRp复合物的关键宿主因子，因此为开发SARSCoV-2 RdRp抑制剂提供了一个有前景的靶点。

新冠肺炎大流行是由新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的，对全球卫生造成严重负担。SARS-CoV-2属于冠状病毒科，是一种包膜单链阳性RNA病毒。与其他冠状病毒一样，SARS-CoV-2基因组在orf1a和1b中编码16种非结构蛋白(nsps)、 4种结构蛋白，以及几种辅助蛋白。SARS-CoV-2经历了不断的进化，产生了具有高度传染性的关注变异株，如Delta和Omicron株，它们受已获许可的COVID-19疫苗的保护程度较低，对基于单克隆抗体的治疗具有耐药性。因此，迫切需要持续不断的有效抗SARS-CoV-2药物，以缓解目前的COVID-19大流行，并为未来的病毒暴发做好准备。

病毒RNA的复制对于SARS-CoV-2的繁殖至关重要，其繁殖由病毒RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)驱动。RdRp复合物由nsp7、nsp8和nsp12组成。Nsp12是一种932个氨基酸长、引物依赖的RNA聚合酶，在N端包含套式病毒 RdRp相关核苷酸转移酶(NiRAN)结构域，在C端包含右RdRp结构域，它们由一个界面结构域连接。Nsp8作为RNA引物酶，为nsp12产生短寡核苷酸引物，其在SARS-CoV-2复制中的重要功能使RdRp复合物成为最受关注的药物靶点，并被广泛研究，特别是其结构和与细胞因子的相互作用。

CDK2的下调特异性地损害了RdRp的活性（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

通过亲和纯化质谱(AP-MS)鉴定出多个宿主蛋白与病毒RdRp相关。近期研究发现，SARS-CoV-2 nsp12除聚合酶活性外，还能劫持宿主RIPK1，抑制干扰素调节因子IRF3的核转运，拮抗宿主抗病毒先天免疫，从而促进病毒感染。此外，病毒RdRp被证明与METTL3(甲基转移酶3)相互作用，调节其素酰化和泛素化，从而影响其定位和表达，并调节SARS-CoV-2 RNA的m6A修饰。然而，关于SARS-CoV-2 RdRp活性是否以及如何被宿主蛋白调节，仍知之甚少。

该研究发现了一种新的机制，通过病毒劫持细胞激酶CDK2使RdRp在氨基酸T20位点磷酸化，从而调节SARS-CoV-2 RdRp的功能。由于其他冠状病毒可能也依赖于CDK2或其他CDKs进行有效的病毒RNA复制，CDK抑制剂有望被重新用作泛冠状病毒抗病毒药物。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01239-w

转自：“iNature”微信公众号

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