不同的SARS-CoV-2疫苗接种和变异感染史对人群免疫印迹的影响及其对新兴逃逸突变体的影响尚不清楚。
2022年12月21日，广州医科大学王忠芳、赵祝香与钟南山合作在Cell Discovery 杂志在线发表题为“SARS-CoV-2 vaccination-infection pattern imprints and diversifies T cell differentiation and neutralizing response against Omicron subvariants”的研究论文，该研究发现Omicron (BA.1)突破感染，无论接种两剂mRNA疫苗(M-M-o)还是两剂灭活疫苗(I-I-o)，都比Delta突破感染伴随接种两剂灭活疫苗(I-I-δ)后产生更高的抗不同变异的中和抗体水平和更强的T细胞反应。
此外，M-M-ο的S/M/N/ E特异性CD4+ T细胞较高，病毒特异性CD45RA+ CD27-CD8+ T细胞较少。体外试验表明，突破感染组比三剂灭活疫苗接种组(I-I-δ)增殖能力和多功能能力更高。因此，在广泛的疫苗接种覆盖率下，Omicron变体的更高免疫原性可能有助于消除Delta变体种群。总的来说，这些数据有助于我们了解不同亚人群的免疫印迹，并可能指导未来的疫苗接种计划。
2021年11月26日首次报道了Omicron变异感染。截至2022年3月31日，已在188个国家检测到Omicron变体，并已成为全球主导变体，占20222年2月23日至3月24日提交序列的99.7%。因此，Omicron变种几乎完全取代了德尔塔变种，成为世界上主要的流通变种。这发生在全球使用COVID-19疫苗后不久。回顾性研究证实，SARS-CoV-2的突破性感染率增加，因此随着时间的推移，从原型Delta变体进化到Omicron变体的疫苗效力降低。例如，根据截至2022年6月27日收到的数据，在普遍使用mRNA疫苗的纽约州，在完全接种疫苗的人群中报告了1,620,244例经实验室确认的COVID-19突破性病例，相当于12岁或12岁以上完全接种疫苗人群的12.1% 。
据报道，与仅接种疫苗或仅感染的人相比，接种疫苗后从COVID-19康复的患者产生了更高水平的抗尖突IgG抗体和中和抗体(neutralizing antibodies，NAbs)，对不同SARS-CoV-2关注变体(variants of concern，VOCs)具有更强的中和能力。进一步的分析揭示了来自康复患者的长寿记忆B细胞的更多突变，随着时间的推移，淋巴结中的亲和成熟继续进化;在重新暴露于mRNA疫苗接种后，这些高亲和力记忆B细胞迅速繁殖并产生更强效的抗体。
灭活疫苗对Alpha、Beta和Delta型流感至关重要，并被广泛使用。与mRNA、亚单位和腺病毒载体疫苗相比，灭活的全病毒疫苗含有除S蛋白或单独RBD外的病毒蛋白抗原，据报道，在两次主要剂量和一次加强剂量后，可诱导较低水平的抗Omicron变异的NAbs。提示接种灭活疫苗后发生Omicron变异突破感染的可能性较大，且病例较重、死亡较重。
令人惊讶的是，最近的研究表明，三剂灭活疫苗对老年人(> 60岁)的严重症状和死亡的保护效率为98.1%，与mRNA疫苗的98.3%的保护效率相似。根据免疫原性研究，灭活疫苗在现实世界中的保护效果也比预期的更好。由于BA.1、BA.2、BA.4/5等Omicron亚变异体逐渐获得了更大的免疫逃逸能力，接种灭活疫苗的人最终可能会发生Omicron突破感染。因此，研究Omicron突破感染亚群体在接种两剂灭活疫苗后的亚群体免疫水平具有重要意义。
在这项研究中，研究人员从宿主免疫反应的角度描述了一种可能性，以解释在广泛接种疫苗后，Omicron变体如何取代Delta变体。结果发现，与Delta突破感染(I-I-δ)相比，无论接受灭活(I-I-ο)疫苗还是mRNA (M-M-ο)疫苗，Omicron突破感染在产生更高水平的NAbs和更广泛的针对野生型（WT）、Delta和Omicron变体的NAbs方面都具有更好的免疫原性。
图1. I-I-δ、I-I-ο、M-M-ο和I-I-I组中和活性的比较（图源自Cell Discovery ）
研究数据显示，不同的疫苗感染影响了NAbs的水平和广度，并在T细胞反应的大小和分化上显示出差异。I-I-I组中大多数RBD特异性CD8+ T细胞为TEMRA和Tnaive。相比之下，I-I-δ组和I-I-ο组的Tnaive和TEMRA细胞比例较高，它们表现出更强的增殖和记忆表型转移能力(TEM的比例更高)，这表明它们周围环境的更大炎症有助于T细胞快速分化为TEM细胞，反映了体外非I-I-I组的T细胞反应更强。此外，I-I-I诱导的RBD特异性CD4+ T细胞反应与I-I-δ和I-I-ο诱导的反应相当，但低于M-M-ο诱导的反应。
此外，在不同的突破性感染中，病毒特异性CD4+ T细胞比CD8+ T细胞具有更多的多功能，这可能是由于疫苗接种史的免疫印迹，其中I-I-I只能诱导更多的记忆性病毒特异性CD4+ T细胞反应，而不是记忆性病毒特异性CD8+ T细胞反应。因此，在突破感染时，召回的病毒特异性CD4+ T细胞比原代CD8+ T细胞具有更多的多功能。此外，由于与SARS-CoV-2 WT株不同的Omicron变体RBD突变，理论上可能会影响T细胞的反应和分化。然而，WT和Omicron刺激的I-I-δ组和I-I-o组细胞因子反应、记忆类型和AIM表达均无差异。
图2. 假病毒对原型BA.1, BA.2和BA.4/5的NAbs效价（图源自Cell Discovery ）
研究数据显示，不同疫苗接种策略后的突破性感染扰乱了原发性SARS-CoV-2感染中观察到的细胞和体液反应的平衡，但IFN-γ+CD4+ T细胞反应与MERS-CoV和H7N9感染中的NAbs水平相关。令人惊讶的是，病毒特异性CD4+ T细胞，如穗状特异性或RBD特异性细胞所反映的，从第一次到第二次接种疫苗并没有增加。特别是在四组中都没有观察到CD8+T细胞的强烈反应。
图3. RBD特异性T细胞体外抗WT SARS-CoV-2的反应（图源自Cell Discovery ）
然而，在M-M-ο组中发现了相当大的CD8+ T细胞反应，这表明目前使用的疫苗诱导了T细胞反应。因此，未来的COVID-19疫苗可能需要在前几剂中加强诱导T细胞反应，特别是CD8+ T细胞反应。同时，由于各组样本量有限，组间未发现明确的印迹免疫模式。因此，未来有必要进行大队列研究。
综上所述，这项研究比较了两剂灭活疫苗后Delta和Omicron两种变体对突破性感染的免疫反应，与对抗野生型(WT)毒株特异性肽库的NAbs和T细胞免疫反应水平的关系，并检查了不同疫苗感染模式下的T细胞反应。这些研究结果从宿主免疫反应的角度提出了Delta变异不与Omicron变异共循环的可能性。这些结果可能指导未来的研究，以找到具有更高保护水平的亚人群免疫的更安全途径。此外，还为未来的疫苗设计提供了一些线索，包括NAbs的大小和广度，以及T细胞的反应和分化。
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https://www.nature.com/articles/s41421-022-00501-3
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