背景：
检测高危肾细胞癌围手术期免疫检查点抑制剂治疗的第一项3期试验获得了非常有前景的结果，监管机构因此批准了帕博利珠单抗辅助治疗。然而，随后的3期试验(包括阿替利珠单抗辅助治疗的IMmotion010试验)未显示出类似益处。虽然我们迫切需要分子生物标志物来更好地确定缓解患者亚组，但每项试验的独特设计可能部分解释了我们发现的一些模式。
简介：
2022年11月23日，来自美国Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院肿瘤内科的Toni K. Choueiri教授课题组在Nat Rev Clin Oncol（IF: 66.7）杂志上发表题为“Perioperative immunotherapy for renal cell carcinoma: looking beyond the data”的文章[1]。
主要结果：
肾细胞癌是男性和女性最常见的癌症之一。尽管大多数(>75%)患者被诊断为可手术切除的局部区域疾病，但40-80%的高危肾癌患者会复发。因此，围手术期系统治疗是预防肾癌复发和改善预后的重要策略。然而，自20世纪70年代以来，许多关于围手术期治疗(从细胞因子[IL-2和IFNα]到各种靶向治疗[mTOR或VEGFR抑制剂])的临床试验获得了总体阴性结果，只有S-TRAC试验证明舒尼替尼辅助治疗可延长无病生存期(DFS)。
由于免疫检查点抑制剂(ICIs)已被证实对转移性肾癌患者有益，因此越来越多的研究将其用于围手术期。KEYNOTE-564是报告的第一项评价该方法的3期试验，在第一次期中分析时达到了主要终点，即研究者判定的帕博利珠单抗辅助治疗组的DFS优于安慰剂组(HR 0.68, 95% CI 0.53 ~ 0.87;P = 0.002)，这一结果在30个月随访分析时维持(风险比0.63,95% CI 0.50 ~ 0.80)，并且在所有疾病风险类别中总体一致2。在关键次要终点总生存期(OS)方面，我们观察到帕博利珠单抗的效果较好(HR 0.52, 95% CI 0.31 ~ 0.86)，但最终分析所需的事件仅发生了33%。
最近，研究ICIs用于肾癌围手术期治疗的另外三项3期试验的第一项结果已发表:IMmotion010(检测阿替利珠单抗辅助治疗)；CheckMate 914检测纳武利尤单抗辅助治疗联用或不联用伊匹木单抗;以及PROSPER，测试围手术期纳武利尤单抗。这些研究均未达到主要终点，即IMmotion010研究中研究者判定的DFS (HR 0.93, 95% CI 0.75 ~ 1.15)、CheckMate 914研究中通过盲法独立集中审核判定的DFS (HR 0.92, 95% CI 0.71 ~ 1.19)4和PROSPER研究中的无复发生存期(HR 0.97, 95% CI 0.74 ~ 1.28)。此外，这些试验中均未发现对特定疾病风险类别有明显益处。
虽然所有4项研究都在高危RCC患者中评估了围手术期ICIs，但每项试验的设计差异可能有助于至少部分理解观察到的一些模式。关于肿瘤组织学，KEYNOTE-564和CheckMate 914仅纳入了透明细胞肾癌(ccRCC)患者，而不考虑肉瘤样去分化情况。相比之下，IMmotion010还纳入了非透明细胞肾癌(nccRCC)患者，但仅纳入了肉瘤样去分化的患者，而PROSPER纳入了任何组织学类型的ccRCC或nccRCC患者(图1)。这些差异可能是相关的，尤其是考虑到在转移性肿瘤中，接受基于ICI的治疗方案的nccRCC患者(与ccRCC患者相比)的客观缓解率(ORRs)较低。
图1：在肾细胞癌患者围手术期应用免疫检查点抑制剂的3期试验中，关键入选标准的比较
考虑到疾病分期，KEYNOTE-564纳入了4级或肉瘤样T2肿瘤，或者任何T3 ~ 4或N1肿瘤的患者。寡转移M1型患者(骨和脑转移除外)如果在肾切除术同时进行的转移切除术后或肾切除术后1年内无疾病证据(NED)，也被纳入(图1)。IMmotion010使用了类似的标准，但T3a型患者被要求有3 ~ 4级或肉瘤样去分化，并且M1 NED亚组有同时性肾上腺或肺转移，或者异时性肺转移。肾切除术后12个月出现淋巴结或软组织转移。PROSPER包括任何T2-4或N+肿瘤患者，以及在肾切除术后12周内，因肝、骨和脑以外的最多3个转移灶而行转移灶切除术后出现NED的患者。最后，CheckMate 914与KEYNOTE-564的不同之处在于，纳入标准包括3 ~ 4级的T2a肿瘤或肉瘤样去分化的T2b-c肿瘤，而M1 NED患者不符合纳入标准。这些不同试验之间的差异似乎很小，患者人群之间有大量重叠;然而，这些差异(位于高危局部区域肾癌的下限和上限)的真正意义尚不清楚，仍有待充分研究。
KEYNOTE-564在约1年期间使用了多达17个周期的帕博利珠单抗辅助治疗。IMmotion010在阿替利珠单抗治疗中采用了类似的方法(16个周期或1年)，而CheckMate 914使用了4个周期的纳武利尤单抗+伊匹单抗辅助治疗，之后是8个周期的纳武利尤单抗单药治疗，总共治疗时间较短，为6个月。相比之下，PROSPER试验在肾切除术后使用了1剂纳武利尤单抗新辅助治疗，之后使用了9个周期。考虑到ICIs在晚期ccRCC一线治疗中的疗效，同时也考虑到各试验间比较的局限性，阿替利珠单抗单药治疗诱导的ORR (IMmotion150为25%)低于帕博利珠单抗单药治疗(KEYNOTE-427队列A为36.4%)。此外，CheckMate 914中因不良事件导致的治疗终止率显著高于KEYNOTE-564 (32% vs . 20.7%)，这可能影响最终结果。
虽然IMmotion010、CheckMate 914和PROSPER未显示总体结局改善，但我们有必要根据分子生物标志物进行进一步分析，以确定从围手术期ici获得有意义获益的患者亚组。循环肿瘤DNA (ctDNA)正在成为辅助治疗中亚临床微小残留病的有前景的生物标志物，在阿替利珠单抗辅助治疗肌层浸润性尿路上皮癌的IMvigor010试验中，这一点可能得到了最好的说明。本试验未达到主要DFS终点。然而，随后的分子分析表明，与观察相比，在术后基线时可检测到ctDNA的患者中，阿替利珠单抗组的结局显著改善。此外，在辅助治疗期间和之后进行的连续ctDNA评估可能有助于早期识别疾病复发患者，并可及时考虑对这些患者采取其他治疗方法(如治疗升级或转换)。然而，由于在一项针对高危RCC的初步研究中，定制的患者特异性检测法具有高特异性，但灵敏度低，因此仍有待开发用于检测高危RCC患者微小残留病的理想液体活检平台。
结论和展望：
我们迫切需要基于基线肿瘤生物学(分子相关性)和手术后残留病变状态(液体活检)的关键选择标准，这将为高危肾癌的管理带来更个性化的方法。在此期间，遵循现有数据可能是实现最佳结局的最佳方法。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41571-022-00710-5
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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