PROTAC技术治疗阿尔茨海默症的进展与展望

近日，美国哈佛大学医学院终身教授魏文毅、助理教授 Hiroyuki Inuzuka和讲师Abdol-Hossein Rezaeian等在Acta Materia Medica上以“PROTAC technology for the treatment of Alzheimer’s disease: advances and perspectives”为题发表了综述文章，系统阐述了近年来用于靶向阿尔茨海默症相关异常蛋白的PROTAC的研究进展(DOI:10.15212/AMM-2021-0001)。

原文链接：

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/AMM-2021-0001

泛素-蛋白酶体系统、自噬途径是维持细胞内平衡的两种主要的蛋白降解途径。

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease, AD)是一种进行性神经退行性疾病，是老年人痴呆的主要原因，也是人类疾病中的第六大死亡原因。最早的症状是记忆障碍，更严重的症状包括语言困难、情绪波动、困惑、缺乏动力、自我忽视和行为问题。错误折叠蛋白如β-淀粉样蛋白、α-突触核蛋白、tau蛋白和多聚谷氨酸的聚集，是阿尔茨海默病的标志。这些蛋白是“不可成药”的靶点，传统的小分子药物通常难于起作用。因此，开发可降低蛋白质聚集物水平的新技术和策略对阿尔茨海默症的治疗至关重要。近年来，新兴的蛋白靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera, PROTAC)技术被认为是选择性降解异常靶蛋白的新方法。

基于泛素-蛋白酶体系统的PROTACs是一种双功能分子，包括靶标蛋白的配体和E3泛素连接酶的配体。PROTACs通过将靶蛋白招募到E3泛素连接酶(通常为MDM2、VHL、IAPs、CRBN)并形成相应的三元复合物而引起靶蛋白多泛素化，从而使靶蛋白被蛋白酶体识别、降解，可用于治疗自身免疫、炎症、过敏、哮喘、心血管疾病、神经退行性疾病等多种疾病。

作者分别从降解阿尔茨海默症中异常折叠、堆积的蛋白如tau、α-synuclein等，以及降解相关异常信号通路蛋白如Hypoxia/HIF1α通路、PI3K/mTOR通路、AKT、 GSK‑3β、BET等两个方面对治疗阿尔茨海默病的PROTACs进行了总结回顾。

虽然PROTACs在治疗神经退行性疾病方面较寡核苷酸和抗体有许多优势，但它们在药代动力学、组织分布和细胞通透性、脱靶降解所引起的毒性等方面还具有诸多局限性。

总之，该文总结归纳了近年来基于泛素-蛋白酶体系统设计合成的、治疗阿尔茨海默病的PROTACs，讨论了其面临的挑战和机遇，提出潜在解决策略并作出展望，为利用PROTACs技术治疗阿尔茨海默症领域提供了后续研究和发展的建议。

转自：“ISE学术前沿”微信公众号

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