复旦大学孙宁 / 李晓波团队发现 β-羟基丁酸对铁死亡的表观遗传学调控

急性肝脏衰竭 (ALF) 的患者并发急性胰腺炎 (AP) 早在 1973 年就被报道 1。到目前为止，文献报告的 ALF 患者中 AP 的发生率从 6% 到 41% 不等 2-5，然而其内在的病理生理学机制尚不清楚。

近日，复旦大学孙宁/李晓波团队联合海军军医大学杨田团队合作对这其中的机制进行了探索，结果表明，铁死亡在 ALF 中的胰腺损伤扮演了重要的角色。同时，ALF 导致的 β-羟基丁酸 (β-HB) 降低促进了胰腺组织的铁死亡。β-HB 能够修饰铁死亡抑制基因的组蛋白，使组蛋白 H3 赖氨酸 9 位点 β 羟基丁酰化 (H3K9bhb)，这种修饰能够促使铁死亡抑制基因的染色质开放，从而促进他们的表达来抑制铁死亡的发生。

相关研究以 β-hydroxybutyrate inhibits ferroptosis-mediated pancreatic damage in acute liver failure through the increase of H3K9bhb 为题于 2022 年 12 月 20 日发表于 Cell Reports 上，并被选为当期的 Featured content。

在这篇文章中，作者首先回顾性分析了临床肝脏衰竭患者的胰腺功能指标，即血淀粉酶及血脂肪酶。结果显示，肝衰竭患者有极高的比例存在血淀粉酶及脂肪酶的异常，而高淀粉酶血症和高脂肪酶血症的患者占总肝衰竭患者的 5.5% 和 20%。

接下来，作者建立了 ALF 小鼠模型，从功能学、形态学、组织学、及转录组学的层面分析了 ALF 中胰腺损伤的特征，并发现胰腺中代谢相关通路中的基因在 ALF 后显著降低。为了明确代谢相关变化的特征，作者对 ALF 小鼠的肝脏、血浆、及胰腺组织进行了非靶向代谢组检测。结果发现，GSH 合成的三种重要氨基酸底物显著降低，通过 GSH/GSSG 含量测定以及 4-HNE 染色，作者确定了 ALF 小鼠的胰腺中存在铁死亡的发生。接下来作者发现，在肝脏、血浆、及胰腺组织的代谢物变化中，共同降低的代谢物只有一种，即 β-HB。

那么，β-HB 与铁死亡之间是否存在相关呢？作者首先在体外进行了实验，结果显示，β-HB 能够显著抑制胰腺细胞系以及外分泌类器官的铁死亡。作者随后将 β-HB 以渗透泵的方式持续对 ALF 小鼠进行给药，结果发现，β-HB 能够显著缓解 ALF 小鼠胰腺的组织损伤以及脂质过氧化。

β-HB 是一种酮体，除了补充能量供应外，它还是一种具有诸多生物活性的小分子。根据赵英明团队的研究，β-HB 能够通过修饰组蛋白来调节染色质的可及性 6。那么，β-HB 是否是通过这样的机制来抑制铁死亡的呢？结合 ATAC-seq 以及 ChIP-seq，作者最终发现，β-HB 能够通过诱导组蛋白 H3K9bhb 的修饰来使得铁死亡抑制基因的染色质开放，从而促进它们的基因表达，最终达到抑制铁死亡的作用。

总体来讲，本研究首次为 ALF 患者并发 AP 提供了病理生理学解释与潜在的临床干预策略。β-HB 作为肝脏产生的代谢物，能够通过表观遗传学的方式来将代谢变化与基因表达偶联起来，是介导肝脏与其他脏器沟通的重要小分子代谢物。同时，本研究也为铁死亡的表观遗传学调控做出了重要的补充。

本研究工作得到了国家自然科学基金 (82070391，32171175) 和国家重点研发计划 (2018YFC2000202) 的支持。复旦大学基础医学院郑煜凡博士（已毕业）为本文的第一作者，临床医学八年制孙雯睿同学为本文的共同第一作者。孙宁教授、李晓波副教授、杨田教授为本文的通讯作者。

转自：“丁香学术”微信公众号

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