导读
环境因素在各种炎症和自身免疫性疾病的发病中起着重要作用。其中，炎症性肠病（IBD）、克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）是严重的胃肠道慢性炎症性疾病，它们影响着全球数百万人。前期的研究表明，遗传易感性、肠道菌群紊乱等已被证明可促进肠道炎症的发生，不过对于影响肠道炎症发生的环境风险因素方面的研究却不是很多。
目前，越来越多的证据表明，饮食在肠道炎症的发展中起着关键作用。食品添加剂，如乳化剂、稳定剂和合成着色剂被广泛用于改善加工食品的质地、保存和外观。但已有研究数据表明，大量使用这些添加剂会改变肠道微生物群，增加肠道通透性，降低粘液屏障厚度，并促进结肠炎。
其中，在过去的 50 年里，膳食产品中合成着色剂的使用显著增加，这些化合物在肠道内代谢产生游离的芳香胺，其中一些具有潜在的致癌和致突变性。Allura Red（AR, 诱惑红）是许多国家使用最广泛的着色剂，尽管诱惑红在饮食中非常普遍，但人们对 AR 是否以及如何影响肠道炎症知之甚少。
2022 年 12 月 20 日，来自加拿大麦克马斯特大学的研究团队在 Nature Communications 发表了题为 Chronic exposure to synthetic food colorant Allura Red AC promotes susceptibility to experimental colitis via intestinal serotonin in mice 的文章，在这项研究中，他们使用结肠炎小鼠模型，发现一种常见的食用色素——诱惑红，会增强结肠炎的易感性。具体来说，诱惑红会导致结肠 5-羟色胺（5-HT）水平升高，并影响肠道菌群的稳态。
虽然在人类中是否同样存在这一现象仍不确定，但本研究的数据表明，长期暴露于一种常见的合成着色剂——诱惑红，可通过小鼠肠道微生物群和结肠 5-HT 促进结肠炎的发生。
来源：Nature Communications
主要研究内容
诱惑红可加重小鼠结肠炎症状
为了探究食品添加剂诱惑红对结肠炎发展的影响，他们对 C57BL/6 小鼠分组，一组喂食正常的食物，另一组通过饮食使其暴露于 AR 12 周，随后服用葡聚糖硫酸钠（Dextran Sulfate Sodium Salt, DSS）诱导小鼠产生溃疡性结肠炎。结果发现，暴露于 AR 的小鼠体重出现下降，并且在 DSS 时进一步加剧。另外，AR 暴露 DSS 处理的小鼠（AR-DSS）还表现出更高的疾病活动指数（DAI），比如结肠长度缩短、结肠重量增加等。
来源：Nature Communications
进一步的分析发现，AR-DSS 组的组织学评分也高于对照组。此外，AR-DSS 中的结肠白细胞介素 IL-1β、IL-6 和肿瘤坏死因子 TNF-α 均高于对照组，而调节肠上皮屏障功能的基因，如 Tjp1、Ocln 和 Muc2 的表达却出现显著降低，这表明小鼠在进行 DSS 处理诱发结肠炎之前黏液层就已经受损。此外，在没有进行 DSS 处理的 AR 小鼠中，结肠 5-羟色胺（5-HT）水平显著升高，并且在 DSS 后第 7 天与对照组相比也显著增加。总之，这些数据表明 AR 可加剧 DSS 诱导的小鼠结肠炎。
来源：Nature Communications
结肠 5-羟色胺在增强结肠炎严重程度中发挥重要作用
上述的研究结果提示，结肠 5-羟色胺水平升高与 AR 诱导的结肠炎相关。为了进一步阐明 5-HT 在介导 AR 作用中的影响，他们使用了 Tph1 敲除小鼠 (Tph1-/-)，该团队前期的研究结果表明，Tph1 敲除可导致肠道中 5-HT 降低，并可使小鼠在 DSS 诱导形成的结肠炎中严重程度降低。
同样的，在本研究中，他们对 Tph1-/- 小鼠喂食正常的食物或通过饮食使其暴露于 AR，等到 12 周后给予 3.5% DSS 诱导结肠炎。结果发现，两组小鼠有着相似的食物摄入量和结肠炎症状，即在 Tph1-/-小鼠模型中 DSS 处理小鼠和 AR 暴露 DSS 处理小鼠之间的体重变化、DAI、结肠长度和结肠重量并无显著差异。此外，组织学评分和结肠促炎细胞因子水平也无差异。这些结果表明，预先降低肠道中 5-HT 水平，那么 AR 暴露促进结肠炎严重程度的作用就会消失，提示结肠 5-HT 在增强结肠炎严重程度中发挥重要媒介作用。
来源：Nature Communications
被 AR 干扰的肠道菌群增强了结肠炎的易感性
接下来，他们研究了肠道微生物群是否在 AR 暴露的 C57BL/6 小鼠中增加结肠炎易感性中发挥作用。研究人员对盲肠内容物进行了菌群分析，以阐明在小鼠中观察到的结肠炎症是否与肠道菌群组成的变化有关。利用 Bray-Curtis 距离分析 β-多样性，他们发现两组存在明显不同的聚类模式，并且在门和属水平上的相对丰度也存在明显不同。这些发现表明，增加的结肠炎易感性可能与改变的微生物特征有关。
来源：Nature Communications
为了进一步证实观察到的肠道菌群扰动可增加 AR 暴露中的结肠炎易感性，他们对无菌小鼠（germ-free, GF 小鼠）口服接种来自暴露于 AR 或对照小鼠的盲肠内容物。
结果发现，接受 AR 暴露小鼠盲肠内容物的 GF 小鼠（GF-AR）与接受对照小鼠盲肠内容物的 GF 小鼠（GF-NC）相比，结肠炎的严重程度有所增加。尽管两组小鼠的体重变化相似，但 GF-AR 小鼠的 DAI 明显更高。与 GF-NC 小鼠相比，GF-AR 小鼠也与更高的疾病评分和更短的结肠长度相关，其组织学评分、结肠 5-HT 水平也显著升高。此外，IL-1β、IL-6 和 TNF-α 等炎症因子也在 GF-AR 组显著升高。因此，这些数据表明，AR 暴露引起的肠道微生物群紊乱加剧了 DSS 诱导的结肠炎的严重程度。
来源：Nature Communications
结语
人类每天通过饮食接触到各种化学物质，不少加工食品中含有丰富的合成着色剂，以改善食品的外观，吸引消费者，尤其是儿童。其中，诱惑红是一种合成的红色食用色素，常被用于一些有色饮料、蜜饯等食品中。尽管已经确定了与慢性疾病相关的几种饮食危险因素，但人们对于着色剂在肠道炎症发病机制中的作用了解仍然有限。
来源：Nature Communications
该研究提供的证据表明，广泛使用的食用色素——诱惑红，通过结肠 5-HT 增强了肠道菌群依赖的结肠炎的易感性。本研究的发现为诱惑红在促进小鼠结肠炎中的潜在作用提供了重要数据，并为进一步研究其他常用食用染料在结肠炎发病机制中的作用提供了依据。未来的研究还需要确定在人类身上是否也有类似的效果。
转自：“丁香学术”微信公众号
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