同济大学高炜/李强发现肺中性粒细胞在急性呼吸窘迫综合征/急性肺损伤起重要作用

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种常见的呼吸危重症，目前尚无有效的治疗措施。中性粒细胞在ARDS引起的急性肺损伤（ALI）压倒性炎症过程中的作用。然而，肺中性粒细胞在ALI/ARDS中的表型异质性在很大程度上仍然未知。

2022年12月13日，同济大学高炜及李强共同通讯在Nature Communications 发表题为“Locally organised and activated Fth1hi neutrophils aggravate inflammation of acute lung injury in an IL-10-dependent manner”的研究论文，该研究使用单细胞RNA测序，在LPS诱导的ALI小鼠肺中鉴定了两个转录和功能异质性的中性粒细胞种群。

LPS刺激Fth1hi Neu亚型，炎症因子增多，抗氧化能力增强，白细胞介素-10调节下细胞凋亡减少。此外，Fth1hi Neu在肺组织内的长期滞留会加重ALI/ARDS发展过程中的炎症损伤。值得注意的是，ARDS患者在肺中性粒细胞中Fth1与Prok2的表达比例较高，这表明Fth1hi Neu人群可能促进病理发展，并提供预后不良的标志。

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种严重的急性肺损伤(ALI)，其特征为内皮-上皮屏障破坏、肺泡损伤和肺水肿，常导致低氧性呼吸衰竭。尽管重症监护和器官支持技术取得了进展，但ARDS仍然是一个突出的社会经济负担，没有有效的治疗干预措施，医院死亡率超过40%。

中性粒细胞长期以来一直被认为是许多疾病的发病、进展和解决的核心免疫效应细胞，包括ALI/ARDS。作为炎症过程中的驱动力，中性粒细胞是先天性免疫反应的第一道防线，产生抗菌肽、活性氧、细胞因子和其他炎症介质;然而，过度的中性粒细胞积累和延长的中性粒细胞激活可对组织产生有害影响，从而加剧ALI/ARDS。相对于由巨噬细胞和树突状细胞所代表的先天免疫系统的其他组成部分，中性粒细胞传统上被认为是具有明确定义和高度保守功能的同质种群。

作为一种典型的免疫抑制因子，白细胞介素-10 (IL-10)已被证明可以缓解各种疾病的过度炎症和减少组织损伤。此外，IL-10抑制中性粒细胞的趋化性和聚集，减少其促炎细胞因子的产生并抑制脂多糖增加的细胞活力。然而，在ALI/ARDS期间，肺内最丰富的白细胞的不同亚群尚未被分类，IL-10在ALI/ARDS中调节中性粒细胞的机制在很大程度上仍未被探索。

在ARDS期间，被炎症刺激重塑的中性粒细胞的转录特征和表型特性被认为受到从骨髓经循环到炎症部位的迁移过程的影响。损伤因子如LPS诱导中性粒细胞被困在肺毛细血管中，随后被激活，隔离到间质中，并经上皮迁移。与经典的中性粒细胞募集途径不同，这些细胞在肺中的包埋和迁移有些独特。肺毛细血管网的形态结构和大小决定了中性粒细胞必须显著变形，才能通过更细的段。因此，虽然ALI/ARDS期间中性粒细胞亚群的潜在差异尚未得到很好的定义，但招募的中性粒细胞的转录谱和功能特征可能因其肺内分布而异。

铁蛋白重链(Fth1或FHC)由Fth1基因编码，是一种胞质铁储存蛋白，调节多种生理过程。铁是有毒的，因为它产生的反应性物种可以直接破坏DNA和蛋白质，而铁蛋白捕获和缓冲细胞内不稳定铁池(LIP)，从而防止细胞氧化损伤。Prok2 (Prokineticin 2)，也被称为Bv8的同源基因，在外周血和骨髓的中性粒细胞中高度表达，进而调节中性粒细胞的迁移。Prok2也在炎症组织的浸润中性粒细胞中过表达，因此提供了Prok2与先天免疫系统的表达和功能联系的证据。到目前为止，Fth1和Prok2在ALI/ARDS发病机制中的参与尚未得到深入研究。

在这项工作中，应用单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术对患有ARDS的ALI小鼠模型中中性粒细胞的转录变异进行分类。研究结果表明，肺中性粒细胞可以根据其不同的基因表达模式（Fth1hi Neu和Prok2hi Neu）细分为两个主要群体。这两种细胞群位于肺的不同区域，在糖代谢、抗菌肽和炎症因子产生、抗氧化能力和程序性细胞死亡方面存在差异。该研究进一步证明，不同中性粒细胞亚群的数量、功能和命运受到IL-10的调控。最后，补充了这些发现在ARDS患者中的相关性的临床证据。

ALI小鼠肺组织中两个中性粒细胞亚群的机制（图源自Nature Communications ）

总的来说，研究使用scRNA-seq技术在lps诱导的ALI小鼠肺中鉴定了两个转录和功能上的异质性中性粒细胞亚群。这些亚群在ALI的整个发展过程中显示出明显的肺内分布和局部精心策划的炎症的差异，这是在IL-10的调节下介导的。研究确定，BALF Fth1hi中性粒细胞的丰度为预测肺部感染的更坏结果提供了一个潜在的生物标志物，尽管需要进一步的研究来支持这种可能性。

转自：“iNature”微信公众号

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