南京医科大学王学浩院士团队合作发现肝细胞癌细胞免疫逃避的潜在新机制

程序性死亡受体-1 (PD-1)阻断已经取得了一些疗效，但仅在一小部分肝细胞癌(HCC)患者中。程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)与T细胞上的受体PD1结合以抑制抗原-肿瘤免疫反应。然而，PD-L1调控的机制尚未完全阐明。

2022年12月12日，南京医科大学王学浩，唐金海，张传永，夏勇祥及Xu Jing共同通讯在Nature Communications发表题为“PRDM1/BLIMP1 induces cancer immune evasion by modulating the USP22-SPI1-PD-L1 axis in hepatocellular carcinoma cells”的研究论文，该研究发现肿瘤PRDM1过表达抑制免疫缺陷小鼠模型中的细胞生长。此外，肿瘤PRDM1过表达上调PD-L1水平，抑制体内抗肿瘤免疫，并中和免疫能力小鼠模型中PRDM1过表达的抗肿瘤功效。

机制上，PRDM1增强USP22转录，从而通过去泛素化减少SPI1蛋白降解，从而增强PD-L1转录。在功能上，PD-1单抗治疗增强了prdm1过表达的肝癌免疫功能小鼠模型的疗效。总之，研究证明了PRDM1-USP22-SPI1轴调节PD-L1水平，导致浸润性CD8+T细胞耗竭。此外，PRDM1过表达联合PD-(L)1 mAb治疗为HCC治疗提供了一种治疗策略。

最近，免疫疗法在几种癌症中取得了巨大的临床突破。程序性死亡配体1 (PD-L1)在各种恶性肿瘤中广泛表达，并通过靶向其配体，程序性细胞死亡1 (PD-1)在活化的T细胞上诱导免疫逃避，导致T细胞衰竭。阻断PD-1/PD-L1信号通路显著改善T细胞反应，并在各种晚期恶性肿瘤中获得显著的临床反应。然而，大多数患者，尤其是HCC患者，对PD-1/PD-L1轴的阻断无反应。因此，需要广泛的努力来确定可靠的预测性生物标志物。

肿瘤PD-L1表达被认为是临床反应的潜在生物标志物，然而，PD-L1表达的调控机制是复杂的，需要进一步阐明。此外，在大多数HCC5患者中，肿瘤PD-L1表达本身并不是免疫治疗的可靠预测生物标志物。因此，揭示PD-L1的调控机制，开发更多的基于PD-1/PD-L1治疗HCC的预测和治疗标志物是必要的。

最近证明了PRDI-BF1和RIZ同源结构域(PRDM)家族介导一系列病理条件，特别是在癌症中。PRDM1基因(编码BLIMP1转录因子)参与弥漫性大B细胞淋巴瘤。PRDM2是多种恶性肿瘤的促瘤因子。PRDM3通过调节炎症反应来损害胰腺肿瘤的发生。PRDM4在宫颈癌中抑制肿瘤的发生，也有助于YAP诱导的肿瘤发生。PRDM5下调已在多种人类癌症中被报道。之前的研究也强调了PRDM8在HCC中触发抗肿瘤作用。

罕见的PRDM9等位基因形式可导致儿童白血病。PRDM11沉默支持MYC驱动的淋巴瘤。PRDM13过表达抑制胶质瘤细胞增殖和侵袭。PRDM14在各种癌症中促进恶性表型。PRDM15重组了维持B细胞淋巴瘤的关键代谢途径。PRDM16在各种肿瘤中起抑制作用，包括肾和肺腺癌。然而，PRDM家族在HCC细胞中调节抗肿瘤免疫和免疫分子的作用仍然很大程度上未知。

在这里，该研究展示了PRDM1/BLIMP1在HCC细胞表达的与癌症免疫逃避相关的免疫分子调控中的作用。证明PRDM1-USP22-SPI1轴调节PD-L1水平，导致浸润性CD8+T细胞衰竭。此外，PRDM1过表达联合PD-(L)1 mAb治疗为HCC治疗提供了一种治疗策略。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

综上所述，该研究发现肿瘤PRDM1/BLIMP1过表达在调节肿瘤生长方面是一把双刃剑。PRDM1/BLIMP1过表达通过上调PD-L1和抑制CD8+T细胞抗肿瘤免疫反应，抑制细胞固有细胞生长，促进肿瘤细胞免疫逃避。此外，PRDM1/BLIMP1过表达联合PD-(L)1 mAb治疗为HCC患者的治疗提供了一种治疗策略。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-35469-x

转自：“iNature”微信公众号

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