李剑/郭媛:衰老诊断荧光探针研究进展

衰老标志物的识别可以帮助我们在解释衰老或衰老相关疾病生物学的时候，将研究范围缩小到特定生物学层面。荧光探针法是目前生物标志物示踪的主要手段之一。近年来，许多优秀的衰老诊断荧光探针分子被相继开发，部分被成功应用于活体衰老诊断和抗衰老药效评价。近日，华东理工大学李剑教授和西北大学郭媛教授等以“Small-molecule fluorescence-based probes for aging diagnosis”为题在Acta Materia Medica上发表了创刊首篇综述文章，系统阐述了近年来用于衰老诊断的分子荧光探针研究进展（DOI:10.15212/AMM-2021-0004）。

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衰老是一个复杂和渐进的生物学过程，伴随蛋白稳态失衡、线粒体功能障碍、炎症反应等多种衰老特征。基于不同的衰老相关标志物，多种用于衰老诊断的分子荧光探针被相继开发出来。作者从两个视角对其进行了总结：一是基于不同酶、活性小分子、微环境参数等标志物构建的衰老诊断探针，包括β-半乳糖苷酶（β-gal）、α-岩藻糖苷酶（α-Fuc）、唾液酸酶（Sia）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和单胺氧化酶B（MAO-B）、过氧化氢、pH、极性等；二是从“时间维度”和“空间维度”扩展的新颖识别策略而构建的衰老诊断分子探针。

在这些已报道的衰老诊断探针中，TP-SS、YDGAL、HeckGal和TR-G作为双光子荧光探针，具有在活体水平追踪衰老进程的优势；KSL11是第一代可区分识别人源衰老相关β-gal（SA-β-gal）与细菌源β-gal的荧光探针分子，首次实现了人源SA-β-gal的种属选择性识别，有效避免了检测过程中其他物种源β-gal的干扰；Sia-RQ和NIR-BG2具有识别后标记蛋白的能力，实现了衰老相关生物标志物的原位可视化监测。

除此之外，从“空间”维度拓展，兼具SA-β-gal识别和该酶所处溶酶体微环境pH检测功能的二维荧光探针KSA01-02，能够区分识别衰老相关内源性β-gal和癌相关内源性β-gal，排除内源干扰、实现更精准的衰老检测。从“时间”维度拓展，基于逻辑的应激源和应激产物双通道荧光检测探针ROKS，对单位应激源刺激产生的应激产物进行定量检测，实现了不同衰老程度细胞、线虫应激响应能力的精准可视化评价，证实个体应激响应能力随着衰老进程逐渐衰退的科学事实，实现高时间分辨衰老可视化诊断。

尽管基于分子探针的衰老诊断取得了一定进展，但仍有一些挑战亟需解决。鉴于机体内衰老进程的异质性和动态性，目前尚未发现某种生物标志物能够作为单一靶点被用于全面衰老评价。可以预期，多学科交叉融合将助力衰老分子识别纵深发展。

总之，该文归纳了近年来基于不同生物标志物和设计策略的衰老诊断荧光探针，并讨论了衰老诊断探针分子领域所面临的的挑战和机遇，提出了潜在解决策略、作出展望，为衰老分子识别领域提供了未来发展建议。

作者简介

李剑，教育部“长江学者”特聘教授，中组部“万人计划”科技创新领军人才，现任华东理工大学教授、博士生导师、发展规划处处长，兼任国家药典委员会委员，国家药品注册审评专家咨询委员会委员，国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家，云南省李剑专家工作站负责人，上海市药物化学专业委员会副主任委员。担任Acta Materia Medica杂志副主编，Acta Pharmaceutica Sinica B，Chinese Chemical Letters等杂志编委。领导的研究团队主要致力于老药（化药和中草药）二次研发，多项候选新药专利转让给国内上市药企。先后荣获教育部自然科学一等奖（1/5）、上海市科技进步二等奖（2/10）、华夏医学科技二等奖（2/10）、上海市青年五四奖章等奖励和荣誉。作为共同主编的专著《药物结构优化-设计策略和经验规则》获中国石油和化学工业优秀出版物奖（图书奖）一等奖，作为副主编出版全国高等学校“十四五”规划教材《药物化学》。

郭媛，西北大学教授、博士生导师，兼任法国国立奥尔良大学特邀教授、Acta Materia Medica和《精细化工》杂志编委。本、硕、博毕业于西北大学，随后入选FFCSA Fellowship，赴法国国家科研中心奥尔良ICOA研究所做博士后研究，归国后致力于以分子探针为基础的衰老精准可视化诊疗科学研究。先后主持国家自然科学基金项目4项，联合主持国家自然科学基金重点项目1项。以通讯作者在Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Anal. Chem.、Sen. Actuators B、Eur. J. Med. Chem.等学术刊物上发表相关研究论文50余篇，获授权国家发明专利10项。作为主要完成人于2005、2010年获陕西省科学技术一等奖、三等奖，荣获西安青年科技人才奖（2016），入选陕西省“杰出青年”科学基金（2020）。

转自：“ISE学术前沿”微信公众号

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