化疗是多种癌症的常规治疗方法，然而由于抗肿瘤化疗药物对产生血小板的骨髓巨核细胞也有抑制作用，血小板减少症是化疗的一种常见并发症。一些流行病学研究显示，在临床实践中，每十名接受化疗的肿瘤患者中就有一人发生化疗相关性血小板减少症（CIT）。CIT 的发生会增加患者手术出血或自发性出血的风险，并可能导致化疗药物减量甚至中断，延误治疗。
日前，复旦大学基础医学院杨云龙课题组在《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）杂志发表研究成果，为治疗 CIT 提供了一种新的理念。研究者通过动物实验和临床试验表明，采用生酮饮食，可以促进巨核细胞酮体代谢，从而提升血小板数量。
生酮饮食是一种含低碳水、高脂肪的饮食方式。机体在切换至生酮饮食后，肝脏会产生以 β-羟基丁酸（β-OHB）为主的酮体，通过单羧酸转运体（MCTs）进入各细胞，作为能量源。
生酮饮食作为一种疗法已经应用于癫痫治疗，对肥胖的治疗效果也备受关注。在肿瘤研究领域，较多研究及争论集中在生酮饮食对肿瘤发展的疗效上，但其对肿瘤相关并发症的作用尚未被充分讨论。
此次研究中，研究人员首先在小鼠实验中，将一部分动物的日常饮食改为生酮饮食，发现与同等卡路里摄入的对照组相比，生酮饮食显著促进循环中的血小板数量，并且不影响血小板的功能。
此外，尽管生酮饮食会影响体重，但研究人员通过高脂饮食喂养的小鼠模型及循环生酮小鼠模型，排除了体重效应对血小板的影响。通过脾切除小鼠模型，进一步排除了生酮饮食影响血小板清除的可能性。
▲这项研究登上了《科学-转化医学》的当期封面，图中显示的是电子显微镜下的小鼠巨核细胞（
来源：Xieet al./Science Translational Medicine）
因此，接下来研究团队就把重点放在了探索生酮饮食如何促进血小板生成的具体机制。
他们发现，生酮饮食的主要代谢物 β-OHB，能够作为乙酰化来源和去乙酰化酶抑制剂，提高小鼠巨核细胞中血小板生成相关基因的启动子区组蛋白乙酰化水平。通过构建巨核细胞特异性敲除 MCT1 小鼠模型，研究者证实，巨核细胞酮体代谢介导了生酮饮食诱发的血小板生成。
▲机制示意图：生酮饮食提升循环 β-OHB 水平，酮体以 MCT1 依赖方式进入巨核细胞，通过组蛋白乙酰化机制调控血小板生成基因表达，进而提升血小板数量（
来源：研究作者提供）
在接受化疗的小鼠身上，研究人员同样发现生酮饮食可以促进血小板生成。他们构建了吉西他滨及环磷酰胺诱导的 CIT 小鼠模型，发现短短几天的生酮饮食，可显著缓解并有效预防化疗诱导的血小板减少。
随后，研究团队进行了一项小规模临床观察试验。他们招募的健康志愿者进行了一周时间的生酮饮食，结果显示，血液中的酮体水平显著升高，同时伴有血小板计数增加。
在另一组肿瘤患者中，研究人员进行了回顾性调查。根据患者的饮食习惯进行分组分析后发现，具有生酮饮食生活方式的患者，经历两轮化疗后，血小板计数高于普通饮食习惯的患者。根据这些结果，研究作者提出，生酮饮食具有治疗 CIT 的临床应用潜力。
▲生酮饮食适度增加了健康志愿者的血小板计数，生酮饮食生活方式与减轻 CIT 的发生有相关性（
来源：参考资料 [1]）
研究人员指出，目前临床还缺少 CIT 相关指南或经批准的治疗方案，常用干预方式如血小板输注、重组 IL-11 蛋白、重组 TPO、及 TPO 受体激动剂等，可能导致输血相关的过敏反应和细菌污染、液体潴留引起的心脏疾病、机体产生抗 TPO 抗体等风险。而此次的研究结果揭示了巨核细胞代谢范式改变对血小板生成的影响及机制，从转化医学角度提出了一种安全、经济地治疗 CIT 的「生酮疗法」。
研究团队透露，接下来他们期待开展临床研究，进一步验证生酮饮食对 CIT 的治疗能力。我们期待相关结果可以尽早为患者带来更方便、经济的治疗策略。当然最后也需要提醒读者朋友，接受化疗的患者请根据医生的建议和指导饮食，不可盲目地采用生酮饮食。
复旦大学基础医学院杨云龙研究员为该工作的通讯作者。复旦大学、福建医科大学附属龙岩第一医院的谢思思博士、复旦大学江晨宇博士生（八年制），福建医科大学附属龙岩第一医院的吴勐副教授以及同济大学叶颖副教授为本文共同第一作者。本工作受中国国家重点研发计划「发育编程及其代谢调节」重点专项、上海高校特聘教授岗位计划等支持。
转自：“丁香学术”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
