厦门大学韩家淮 / 刘文贤发现浆细胞分化的调控新机制

浆细胞（PC）是体液反应中的抗体分泌细胞和末端效应子。PC 直接与响应 T 细胞非依赖性（TI）抗原的活化 B 细胞分化，或与 T 细胞依赖性（TD）抗原诱导的体液反应中的生发中心 B（GCB）细胞分化，这两种途径基本上都由转录因子 BLIMP1 调节。p38 丝裂原激活蛋白激酶亚型已经与 B 细胞发育有关，但 p38α 在 B 细胞分化中的确切作用仍然在很大程度上是未知的。

2022 年 11 月 28 日，厦门大学韩家淮及刘文贤共同通讯在 Nature Communications 发表题为 A p38α-BLIMP1 signalling pathway is essential for plasma cell differentiation 的研究论文，该研究表明在 B 细胞特异性缺失 p38α 的小鼠中，PC 分化和抗体反应严重受损，而 B 细胞发育和 GCB 细胞反应则保持不变。通过使用 Blimp1 报告小鼠模型，发现 p38α-缺乏导致 BLIMP1 表达降低。

p38α 驱动的 BLIMP1 上调是 TI 和 TDPC 差异化所必需的。通过结合 CRISPR/Cas9 筛选和其他方法，将 TCF3，TCF4 和 IRF4 鉴定为 p38α 的下游效应子，以通过 Blimp1 转录控制 PC 分化。因此，这项研究确定了支撑 BLIMP1 上游 PC 分化的重要信号通路，并指出 p38α 在 p38 亚型中具有高度专业化和非冗余的作用。

体液免疫应答以高亲和力抗体产生为特征，保护生物体免受病原体侵害，在疫苗接种中起着不可或缺的作用。PC 是体液免疫应答中的末端效应细胞，其分化和功能受到转录因子网络的严格调节。在这些转录因子中，BLIMP1 作为主调节因子起作用。Blimp1 的缺失完全阻断了 B 细胞淋巴瘤细胞系中 PC 的分化和异位 Blimp1 表达诱导的免疫球蛋白 (Ig) 分泌 PC 的分化。

BLIMP1 表达在 PC 分化过程中上调，BLIMP1 主要作为转录抑制因子，通过抑制对成熟 B 细胞身份至关重要的基因的表达和促进对 PC 细胞身份至关重要的基因的表达来控制 PC 分化和稳态。几种转录因子，包括 NF-κB，STAT3，IRF4，AP-1 和 E2A，直接结合 Blimp1 位点，并在 B 细胞被 BCR，模式识别受体（PRR）和 T 细胞信号激活后促进 Blimp1 转录。此外，据报道，几种激酶如 PI3K，Jaks 和 ERK1/2 可以调节这些转录因子在此过程中的活性。

作为抗体生产工厂，每个成熟的 PC 每秒分泌数千个抗体分子，其特征是扩展的内质网（ER）。重要的是，ER 扩增和诱导未折叠蛋白反应（UPR）是 PC 分化过程中稳健免疫球蛋白合成所必需的，因为 UPR 上调伴侣表达并扩展 ER 网络以促进免疫球蛋白的正常折叠和分泌。

众所周知，人类受试者最常见的原发性免疫缺陷是原发性抗体缺陷（PAD），浆细胞分化缺陷是 PADs 或弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBLC）的主要原因之一。相反，浆细胞生成失调往往会导致自身抗体的产生和积累，这是自身免疫性疾病的重要原因，如系统性红斑狼疮（SLE）。几种抑制浆细胞分化的药物已被用于治疗临床上的这些自身免疫性疾病。

p38 代表高度保守的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）基团。p38α 参与包括免疫细胞在内的各种类型细胞的分化。通过体外系统，我们发现 B 细胞的生成以及淋巴和髓系细胞命运的决定依赖于 MEF2C-EBF1 转录因子，而 P38 抑制剂可以阻止这一过程。此外，MEF2C 对 BCR 刺激的 B 细胞增殖和 TD 免疫应答至关重要，P38 抑制剂可以抑制 BCR 刺激的 MEF2C 在这一过程中的活性。此外，CD40 诱导的 B 细胞基因表达需要 P38α 的激活。因此，需要更多的系统遗传学研究来明确 P38α 和 P38α- MEF2C 轴在 B 细胞发育、GCB 生成、PC 分化和抗体反应中的作用。

在这项研究中，采用遗传学方法表明 p38α 激活是 PC 分化所必需的，但对于 B 细胞发育、活化、增殖和 GCB 细胞生成是可有可无的。研究进一步表明，TCF3，TCF4 和 IRF4 在 p38α 下游起作用以促进 Blimp1 转录，并揭示 IRF4 通过磷酸化直接被 p38α 激活。由于失调的 PC 分化通常会导致自身免疫性疾病，p38α 可能是治疗这些疾病的治疗靶点。

p38α 在浆细胞生成和抗体反应中是必需的（图源自 Nature Communications）

因此，在 B 细胞中特异性靶向 p38α 可能是治疗这些自身免疫性疾病以避免 p38 抑制剂的临床毒性的治疗策略。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34969-0

转自：“丁香学术”微信公众号

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