浙江大学张普民/梁廷波等合作鉴定一类具有广谱抗癌活性的强效USP25/28抑制剂

越来越多的证据表明，USP28可能是癌症治疗的靶点，开发其抑制剂可以有效治疗肿瘤。

2022年12月8日，浙江大学张普民、梁廷波及中国科学院上海药物研究所谭昌恒共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Identification of a class of potent USP25/28 inhibitors with broad-spectrum anti-cancer activity”的研究论文，该研究鉴定了一类具有广谱抗癌活性的强效USP25/28抑制剂。

为了鉴定USP28的抑制剂，作者筛选了10万个合成化合物库，发现3个先导化合物CT1001-1003显示出显著的抑制活性，对这些化合物优化后获得了一种更强的抑制剂CT1018。CT1018几乎与CT1002相同，只是它在3-氨基上半甲基化。有趣的是结果表明，3-氨基的半甲基化对抑制活性至关重要。然而，CT1018在基于细胞的测定中无活性。持续优化后，CT1073 和 CT1113 对USP28以及密切相关的USP25有效。

3-氨基半甲基化的重要性对于CT1073也是如此，因为它的未甲基化版本CT1008是一种弱得多的抑制剂。CT1113包含一个手性中心，一种对映异构体比另一种更有效。这些化合物的特异性通过缺乏高达10 μM CT1073或CT1113对其他去泛素酶和SENP1的活性来证明。此外，作者用SPR仪器测量了抑制剂与USP25/28之间的相互作用动力学，CT1073和CT1113对于USP25和USP28具有相似的KDs。

USP28抑制剂的鉴定（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

接下来，作者对USP25/28抑制剂进行了各种基于细胞的检测。首先，作者研究了它们抑制细胞DUBs的有效性。结果显示，CT1073处理均缩短了LSD1和端锚聚合酶（TNKS）的半衰期。此外，作者在检测CT1113对p53和CHK2蛋白水平的影响时，未观察到这两种蛋白质的显著不稳定。总之，这些数据表明作者开发的USP25/28抑制剂对细胞有效。另外，作者发现CT1073和CT1113能有效抑制多种肿瘤细胞，并且CT1113的抗增殖作用在很大程度上是一种靶向效应，尽管潜在的脱靶效应的贡献不能完全排除。此外，作者也从体内实验证实了USP25/28抑制剂CT1113是一种强抗肿瘤药物。

由于c-MYC对正常细胞的增殖也很重要，作者还研究了CT1113对小鼠增殖组织的影响，特别是肠道，它被证明依赖于MYC进行再生。结果发现CT1113处理未破坏隐窝中的增殖。此外，在睾丸中，CT1113给药也不会引起组织学组织的任何畸变，也不会引起精子的增殖。

总之，该研究发现了一类有效的USP25/28抑制剂，它们显示出广泛的抗肿瘤活性。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01209-2

转自：“iNature”微信公众号

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