小鼠的焦虑类行为包括社交回避和对明亮空间的回避。然而，这些特征是否受到明显调控尚不清楚。
2022年11月29日，浙江大学医学院李晓明团队在Nature Neuroscience 杂志发表题为“Distinct serotonergic pathways to the amygdala underlie separate behavioral features of anxiety”的封面文章，这项研究解析了中缝背核不同特性的五羟色胺神经元对基底杏仁核锥体神经元和小清蛋白阳性中间神经元的差异性投射及其不同的五羟色胺受体信号传递，揭示其在焦虑的空间回避行为和社交回避行为中的作用。
总之，这些发现阐明了焦虑状态下不同行为表型的神经环路和分子机制,突出了DRN到BA亚群体的异质性输入在单独的焦虑相关行为调节中的功能意义。
焦虑是对模糊和潜在威胁的一种情绪反应。许多动物都有类似焦虑的行为，这种行为使个体能够避免伤害并确保生存。在实验室条件下，对明亮空间的回避(通过开放场地测试(open field test, OFT)、升高加迷宫(elevated plus-maze, EPM)和新环境喂养等测量)和社交回避(通过社交互动测试测量)代表了焦虑的两种行为特征，常被用于测量焦虑状态。暴露在焦虑刺激下的小鼠在行为器官的“安全”区域呆的时间更多，与不熟悉的同体互动的时间更少。这些行为与人类焦虑症中观察到的行为类似，包括逃避潜在危险的情况，通常伴随着社会功能的缺陷。与焦虑行为有关的神经回路包括杏仁核复合体、海马体和前额叶皮质之间的相互连接。然而，焦虑刺激引起的对明亮空间的回避和社交回避是否受到明显的调节尚不清楚。
5-羟色胺(Serotonin, 5-HT)参与调节情绪和社会行为。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂被认为是大多数焦虑症的一线药物治疗。然而，5-HT在调节焦虑和社会行为方面的功能在动物研究中没有得到一致的定义和报道。在哺乳动物中，中脑背中缝背核(dorsal raphe nucleus, DRN)包含大部分前脑投射的5-HT神经元。近年来的研究揭示了DRN5-HT神经元在解剖学和转录上的异质性，以及它们对情绪刺激的不同功能反应。然而，DRN5-HT神经元的不同群体是否调节了焦虑刺激引起的对明亮空间的回避和社交回避，目前尚不清楚。
DRN5-HT神经元支配基底外侧杏仁核(basolateral amygdala, BLA)，特别是基底核，也称为基底杏仁核(basal amygdala, BA)。BA主要包含谷氨酸锥体(pyramidal, Pyr)神经元和异质GABA能神经元。BA中主要的GABA能神经元之一特异性表达钙结合蛋白小清蛋白(parvalbumin, PV)。PV+中间神经元对BA的信息整合至关重要，它优先在BAPyr和GABA能神经元的体周区形成突触，对Pyr神经元的穗输出起前馈抑制和去抑制作用。BAPyr神经元，接受来自皮层和丘脑的广泛传入，支配着前脑区域，如内侧前额叶皮层，海马和伏隔核(nucleus accumbens, NAc)。
当期Nature Neuroscience 封面文章
BA调节各种情绪和动机过程(包括消极或食欲行为、恐惧学习和探索)，并通过不同的通路驱动特定的行为输出。BA中的Pyr神经元和PV+中间神经元都接受来自DRN的远程传入。来自DRN的血清素能输入调节杏仁核的活性和可塑性，并通过5-HT 2型受体参与恐惧关联。然而，目前尚不清楚DRN5-HT神经元是否不同地支配BA中的神经元亚型，进而导致焦虑的不同行为特征。
该研究证明，在小鼠中，社交刺激和焦虑刺激分别增加和减少了基底杏仁核(BA)中的血清素(5-HT)水平。在中缝背核(DRN)中，发现了两个vGluT3+ 5-HT神经元群体，分别投射到BAPV (BAPV)和Pyr (BAPyr)神经元。从机制上讲，投射BA小清蛋白的5-HT∩vGluT3神经元(DRN5-HT∩vGluT3- BAPV)和锥体神经元DRN5-HT∩vGluT3- BAPyr)分别具有不同的内在特性和基因表达，对焦虑性刺激和社会刺激均有反应。
进一步研究表明，DRN5-HT∩vGluT3→BAPV的激活通过BA中血清素能端GABAB受体抑制5-HT的释放，诱发社交回避和对明亮空间的回避。DRN5-HT∩vGluT3→BA神经元的激活通过5-HT1A受体(HT 5-HT1A receptors, R1A)和5-HT1B受体(5-HT1B receptors, HTR1B)抑制BAPyr神经元的两个亚群。对BA中HTR1A和HTR1B的药理抑制分别诱导了对明亮空间的回避和对社交的回避。
DRNvGluT3∩5-HT神经元到BA不同神经元的差异性投射调控焦虑不同行为特征的工作模式图（图源自Nature Neuroscience ）
总体而言，这项研究表明在焦虑状态下，神经元亚人群特异性DRNvGluT3∩5-HT→BA通路介导对明亮空间的回避和社交回避。这揭示了DRNvGluT3∩5- ht依赖于BA神经元对焦虑不同行为特征的调控的精确控制，证明了DRN到BA亚群体的异质性输入的功能意义。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41593-022-01200-8
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