中山大学刘卓炜等团队揭示癌症相关成纤维细胞的新细胞亚群调控肿瘤干性与化疗敏感的机制

癌症相关成纤维细胞(Cancer-associated fibroblasts, CAFs)在癌症治疗反应和患者预后中发挥作用。CAFs表现出表型和功能的异质性，在不同组织来源的肿瘤中差异很大。

2022年12月1日，中山大学刘卓炜团队在Cancer Cell杂志上发表题为“Interferon-DependentSLC14A1+ Cancer-Associated Fibroblasts Promote Cancer Stemness via WNT5A in Bladder Cancer”的研究成果,该研究利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)进一步探索了CAFs的复杂性，并报道了BC患者中以尿素转运蛋白SLC14A1为特征的CAF亚群。

此外，该研究还采用多学科方法研究了SLC14A1+ CAFs的临床意义，它们与肿瘤细胞的串扰，并确定了在肿瘤微环境中诱导并保持CAF亚群的线索。

癌症相关成纤维细胞(CAFs)是一种异质细胞群。不可逆的分化或不同但动态的极化有助于细胞的多样性。CAFs可以从不同的来源分化，包括正常的成纤维细胞，周细胞，间充质干细胞和脂肪细胞。更重要的是，CAFs可根据肿瘤微环境中的病理生理条件采用不同的表型。通常，具有不同表型的CAFs被认为是不同的亚群体。近年来有研究表明，在转化生长因子(transforming growth factor, TGF)-b或白介素(IL)-1α的影响下，CAFs可采用肌成纤维细胞(myo-fibroblast, mCAF)或炎症成纤维细胞(inflammatory fibroblast, iCAF)表型。以前的CAF可塑性研究主要基于基因工程小鼠模型。由于肿瘤微环境的复杂性，CAF亚群的了解仍然较少，特别是没有适当的基因工程小鼠模型的肿瘤，如膀胱癌(bladder cancer, BC)。

BC是泌尿系统最常见的肿瘤之一，每年约有57万例新发病例BC的主要治疗方法是手术和铂基化疗尽管手术或化疗治疗在不断发展，但肿瘤仍频繁复发，严重影响患者的生活质量和生存期。癌症干细胞(Cancer stem cells, CSCs)是BC和其他癌症肿瘤复发的关键原因，而CSCs的特异性和通用标记尚未建立。因此，很难直接针对这组细胞。然而，维持肿瘤的茎干需要一个相应的生态位。据报道，CD10+GPR77+ CAFs的一个亚群通过为乳腺癌和肺癌中的CSCs提供生存龛来促进肿瘤的形成和化疗耐药。

在这项研究中，研究人员使用膀胱癌(BC)患者样本的单细胞RNA测序，并报告了一个以尿素转运体SLC14A1过表达为特征的CAF亚群。通过表面标记SLC14A1，该研究实现了该亚群的活细胞分离，并发现通过分泌WNT5A, SLC14A1+ CAFs促进了肿瘤细胞的干性表型。

进一步研究表明，肿瘤细胞中cGAS-STING信号的激活驱动干扰素（IFN）的产生，从而揭示了cGAS-STING信号与SLC14A1+ CAF分化之间的联系。此外，通过靶向STAT1或STING抑制SLC14A1+CAF的形成可使肿瘤细胞对化疗敏感。更重要的是，肿瘤内SLC14A1+CAFs比例高的BC患者表现出癌症分期无关的不良预后，对新辅助化疗或免疫治疗的应答率更低。

研究机制（图源自Cancer Cell）

总的来说，从基质细胞的角度来看，这项研究使我们能够更好地理解IFN如何矛盾地抑制或促进肿瘤进展，并支持一个概念，即靶向IFN信号通路可以通过限制特定成纤维细胞亚群的分化来抑制肿瘤进展。

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00552-9#

转自：“iNature”微信公众号

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