南方医科大学赵小阳/刘昭廷/饶栓发现糖尿病患者精子发生功能障碍的潜在分子机理

2型糖尿病是最常见的代谢性疾病之一，表现为全身性疾病，包括男性糖尿病患者的生殖障碍。然而，导致糖尿病患者精子发生功能障碍的分子机制尚未完全阐明。

2022年11月28日，南方医科大学赵小阳，刘昭廷及饶栓共同通讯在Nature Communications 发表题为“Targeting APLN/APJ restores blood-testis barrier and improves spermatogenesis in murine and human diabetic models”的研究论文，该研究执行STRT-seq以单细胞分辨率检查糖尿病患者睾丸的转录组，包括睾丸的所有主要细胞类型。有趣的是，虽然精子发生似乎在很大程度上被保留下来，但Sertoli细胞的基因表达谱和血液睾丸屏障（BTB）结构显著受损。在这些失调途径中，Apelin（APLN）肽/Apelin受体（APJ）轴在糖尿病患者的睾丸中过度激活。

从机制上讲，APLN由Sertoli细胞在高糖处理后局部产生，随后抑制肉碱的产生并抑制Sertoli细胞中细胞粘附基因的表达。总之，这些影响最终导致BTB结构功能障碍。最后，使用小分子APLN受体拮抗剂ML221，该研究发现阻断APLN / APJ显著改善了BTB损伤，重要的是，改善了糖尿病db / db小鼠的功能精子发生。该研究还在培养的人类睾丸中翻译和验证这些发现。总之，该研究结果将APLN / APJ轴确定为提高男性糖尿病患者生殖能力的有希望的治疗靶点。

糖尿病 （DM） 的特征是由胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗或两者兼而有之引起的代谢紊乱。2型糖尿病（T2DM）是最普遍的慢性疾病之一。虽然T2DM几乎可以诱发所有器官的损伤，但大多数研究都集中在高葡萄糖应激下肾脏或视网膜等重要器官的发病机制上。然而，最近人们的注意力集中在糖尿病相关的生殖功能障碍上，因为越来越多的人在育龄期被诊断出并受到糖尿病的影响。

越来越多的证据表明，由于精子发生功能障碍，糖尿病人群中不孕症和自然流产率较高，约50%的糖尿病男性表现出相对低生育力。尽管临床上有几种药物可以改善糖尿病患者的精子质量和辅助生殖成功，但它们的结果并不令人满意.虽然以往的研究已经达成共识，男性生育能力下降是由糖尿病引起的，但大多是基于临床数据统计分析，而对高血糖如何诱发低生育力的机制解释仍然缺乏。

动物模型研究表明，高葡萄糖对精子发生的损害包括精子DNA损伤增加、睾丸氧化应激增加、线粒体功能受损、下丘脑垂体性腺轴功能损伤，以及晚期糖基化终产物增加等一系列因素。然而，这些发现是否可以在人类临床样本中重现尚不清楚。因此，目前还没有靶向药物直接恢复男性糖尿病患者的精子发生。为了探索T2DM如何损害精子发生的分子机制，研究糖尿病患者和健康对照之间的细胞类型特异性基因表达差异非常重要。单细胞RNA测序技术的发展能够确定整个人类精子发生的顺序细胞命运转变。

APLN是一种肽，具有多种亚型，包括Apelin-13，Apelin-17和Apelin-36。有趣的是，Apelin-13是APLN的最短形式，但具有最高的生物活性。APLN及其特异性受体APJ在心脏、下丘脑-垂体轴、卵巢和许多其他器官中广泛表达。APLN在T2DM患者和糖尿病小鼠中均高表达。APLN/APJ轴是糖尿病发展和糖尿病并发症的重要调节因子。

最近，越来越多的证据表明，APLN/APJ在调节男性生育能力和糖尿病相关性不育方面发挥作用。另一项研究表明，T1DM小鼠模型睾丸中的APLN表达增加，ML221培养的睾丸显着增加睾酮分泌，然而，APLN/APJ是否与糖尿病相关的精子发生功能障碍有关仍不清楚。

该研究执行STRT-seq以单细胞分辨率检查糖尿病患者睾丸的转录组，包括睾丸的所有主要细胞类型。有趣的是，虽然精子发生似乎在很大程度上被保留下来，但Sertoli细胞的基因表达谱和血液睾丸屏障（BTB）结构显著受损。在这些失调途径中，Apelin（APLN）肽/Apelin受体（APJ）轴在糖尿病患者的睾丸中过度激活。

从机制上讲，APLN由Sertoli细胞在高糖处理后局部产生，随后抑制肉碱的产生并抑制Sertoli细胞中细胞粘附基因的表达。总之，这些影响最终导致BTB结构功能障碍。最后，使用小分子APLN受体拮抗剂ML221，该研究发现阻断APLN / APJ显著改善了BTB损伤，重要的是，改善了糖尿病db / db小鼠的功能精子发生。该研究还在培养的人类睾丸中翻译和验证这些发现。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

总之，该研究对糖尿病患者睾丸的综合单细胞RNA测序数据揭示了APLN / APJ在高血糖条件下调节BTB功能的重要作用。因此，研究者建议靶向APLN/APJ通路是帮助男性糖尿病患者提高生育能力的一种有前途的方法，为治疗糖尿病相关性不孕症的临床应用提供了理论基础。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34990-3

转自：“iNature”微信公众号

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