四川大学马良/付平发现急性肾损伤的潜在治疗靶点

急性肾损伤(AKI)是一种严重的临床并发症，发病率和死亡率都很高。尽管在了解AKI的发病机制方面取得了实质性进展，但目前尚无有效的治疗或预防方法。G蛋白偶联受体(GPCR)家族成员游离脂肪酸受体4 (FFAR4)激动剂TUG891可缓解AKI小鼠的肾功能障碍和肾小管损伤。然而，FFAR4在肾脏中的多功能作用尚未得到很好的描述。

2022年11月30日，四川大学马良及付平共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“FFAR4 improves the senescence of tubular epithelial cells by AMPK/SirT3 signaling in acute kidney injury”的研究论文，该研究表明FFAR4通过AMPK/SirT3信号通路改善急性肾损伤小管上皮细胞的衰老。FFAR4分别在顺铂、盲肠结扎/穿孔和缺血/再灌注损伤诱导的AKI小鼠小管上皮细胞(TECs)中表达异常降低。系统和条件的TEC特异性敲除FFAR4加重了肾功能和病理损伤，而TUG-891激活FFAR4减轻了顺铂诱导AKI小鼠的疾病严重程度。值得注意的是，FFAR4作为一个关键决定因素，首次被发现在AKI小鼠和TECs损伤肾脏中调节细胞衰老。

从机制上讲，FFAR4的药理学激活和过表达逆转了衰老相关SirT3蛋白的减少，其中FFAR4通过Gq亚基介导的CaMKKβ/AMPK信号通路调节SirT3表达，在顺铂诱导的小鼠和TECs中表现出抗衰老作用。总之，该研究强调了肾小管FFAR4通过AMPK/SirT3信号通路在细胞衰老中的作用，并确定FFAR4是抗AKI的潜在药物靶点。

AKI是一种潜在的危及生命的疾病，发病率和死亡率都很高，其特征是尿量减少，血清肌酐显著升高，或两者兼有。顺铂是一种有效的化疗药物，可用于治疗各种肿瘤，如卵巢癌、睾丸癌、宫颈癌和膀胱癌。然而，顺铂在肾脏近端小管上皮中高浓度积聚(约为血液中的5倍)，引发炎症、损伤和小管细胞死亡，这是决定AKI的关键因素。

除了直接的肾小管毒性外，越来越多的证据支持细胞衰老在顺铂诱导AKI的病理生理机制中所起的作用，细胞衰老一直被认为是细胞命运的一种偶然和不受控制的形式。AKI发生时，肾脏的髓质和皮质都发生衰老，包括血管平滑肌细胞、TECs、内皮细胞、间质细胞和足细胞，其中TECs是最常见的衰老细胞，对损伤最敏感。

肾小管细胞的衰老是肾损伤后早期衰老细胞积累的重要机制。AKI急性期可检测到较高水平的衰老相关的分泌表型（SASP）如IL-6。最近的一项研究发现，长期低剂量顺铂暴露可诱导小鼠肾脏细胞过早衰老，这与顺铂诱导AKI后的慢性肾脏疾病有关。总的来说，细胞衰老是顺铂诱导AKI的主要因素，然而，其相关机制尚不清楚。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

G 蛋白偶联受体(GPCR)参与多种生理功能，多种 GPCR 在肾脏功能中发挥重要的生理和病理生理作用。FFAR4，也被称为GPR120，是GPCR家族的一员。广泛分布的 FFAR4已被证实在改善炎症、提高脂质代谢和胰岛素敏感性以及通过内源性配体长链脂肪酸或合成激动剂 TUG-891激活时发挥关键作用。肾小球足细胞FFAR4被发现与糖尿病肾病的进展呈负相关，足细胞FFAR4的激活可改善肾脏纤维化和炎症，从而预防糖尿病。此外，FFAR4激动剂TUG891可通过抑制内质网应激和肾小管细胞凋亡改善顺铂诱导的肾功能障碍和损伤。

然而，FFAR4在肾脏中的多功能功能和机制尚未得到很好的描述。本研究检查了肾小管FFAR4通过AMPK/SirT3信号介导的细胞衰老在AKI中的作用，并确定FFAR4是一个很有前途的抗AKI药物靶点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01254-x

转自：“iNature”微信公众号

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