福建医科大学陈万金等团队发现CMPK2基因缺陷导致线粒体障碍和家族性脑钙化症

脑钙化是一种与衰老相关的严重病理学，可引起多方面的神经系统症状。脑磷酸盐稳态失调、血脑屏障缺陷和免疫失调被认为是家族性脑钙化 （FBC） 的主要病理过程。

2022年11月29日，福建医科大学陈万金、山东大学赵翠萍及中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心程学文共同通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Loss of function of CMPK2 causes mitochondria deficiency and brain calcification”的研究论文，该研究表明CMPK2功能丧失导致线粒体缺乏和脑钙化。该研究分析了两个脑钙化家族，并在破坏线粒体功能的CMPK2基因中确定了钙化共分离双等位基因变异。从这些患者中分离的外周血单个核细胞(PBMCs)的转录组分析显示线粒体相关代谢通路受损。

原位杂交和单细胞RNA测序显示，CMPK2在神经元和血管内皮细胞(vECs)中表达稳健，这两种细胞类型在大脑中具有较高的能量消耗。Cmpk2敲除(KO)小鼠的神经元线粒体DNA拷贝减少，线粒体蛋白下调，ATP产生减少，细胞内无机磷酸盐(Pi)水平升高，这与从FBC患者分离的PBMCs中观察到的线粒体功能障碍相似。形态学上，小鼠Cmpk2-KO神经元的嵴结构也受到损害。值得注意的是，在纯合子Cmpk2-KO小鼠的丘脑区以及携带患者突变的Cmpk2 -敲入小鼠中，钙化以渐进的方式发展，因此在患者中观察到的钙化病理表型复制。

脑钙化越来越被认为是与神经退行性变和衰老相关的代表性病理标志，与年龄相关的患病率在年轻人中约为1%，在老年人中超过20% 。据报道，基因突变是很大一部分双侧脑钙化病例的触发或危险因素。目前，尚无有效的治疗脑钙化的临床方法。有效疗法的开发在很大程度上受到对其遗传基础和潜在机制的不完整映射的阻碍。尽管20年的人类基因研究揭示了SLC20A2、XPR1、PDGFB、PDGFRB、MYORG和JAM2的突变是PFBC的致病因素，但这6个基因只能解释一半的PFBC家族。因此，寻找剩余FBC的新遗传因子，对抗脑钙化仍是当务之急。

Cmpk2缺乏损害小鼠神经元线粒体功能（图源自Cell Discovery ）

线粒体功能损伤与阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病密切相关。鉴于线粒体应激和神经退行性变之间的因果关系已经基本确定，上游分子程序的意义，特别是那些破坏正常线粒体DNA合成的分子程序，应该进一步研究。此外，在一系列线粒体病中也观察到脑钙化。

线粒体DNA合成失调是干扰素反应通路激活的关键触发因子，可在动物模型和Aicardi-Goutières综合征患者中充分诱导脑钙化。因此，这些发病机制的趋同提示线粒体DNA内稳态可能是维持大脑健康的一个关键枢纽。然而，线粒体功能障碍和脑钙化之间的潜在机制尚未阐明。该研究确定了CMPK2的双等位基因变异为FBC的新遗传因素；并展示了CMPK2缺乏如何改变线粒体结构和功能，从而强调线粒体失调是脑钙化的关键致病机制。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-022-00475-2

转自：“iNature”微信公众号

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