清华大学俞立团队发现迁移体在胚胎血管生成起重要作用

促血管生成因子是血管生成的关键调节因子。

2022年11月28日，清华大学俞立团队在Nature Cell Biology （IF=29）在线发表题为“Monocytes deposit migrasomes to promote embryonic angiogenesis”的研究论文，该研究表明单核细胞沉积迁移体能够促进胚胎血管生成。该研究报道了鸡胚绒毛膜尿囊膜毛细血管形成区域的高度迁移细胞。这些细胞将迁移体沉积在它们的迁移轨道上，形成迁移体富集区。单细胞测序确定这些细胞为单核细胞。单核细胞的减少会损害毛细血管的形成。

定量质谱分析显示单核细胞迁移体富含促血管生成因子。纯化的迁移体在体内促进毛细血管的形成和单核细胞的募集，在体外促进内皮细胞管的形成和单核细胞的趋化。敲除或敲除TSPAN4可减少迁移体的形成，损害毛细血管的形成和单核细胞的募集。机制上，单核细胞通过迁移体中的VEGFA和CXCL12促进血管生成。总之，单核细胞沉积富含促血管生成因子的迁移体，促进血管生成。

2022年6月2日，清华大学俞立团队在Nature Cell Biology （IF=29）在线发表题为“Assembly of Tetraspanin-enriched macrodomains contains membrane damage to facilitate repair”的研究论文，该研究发现在膜损伤后不久，富含 Tetraspanin 的宏结构域在损伤部位周围组装。 富含 Tetraspanin 的宏结构域处于液体有序相，并在受损部位周围形成刚性环。这限制了损伤的扩散并防止膜解体，从而通过其他机制促进膜修复。在功能上，Tetraspanin 4 帮助细胞减轻由激光、去污剂、细胞焦亡和自然杀伤细胞引起的损伤。总之，该研究表明富含 Tetraspanin 的宏结构域的组装会形成一个物理屏障来抑制膜损伤（点击阅读）。

2022年5月4日，清华大学俞立团队在Cell Research 在线发表题为“Retractosomes: small extracellular vesicles generated from broken-off retraction fibers”的研究论文，该研究描述了Retractosomes（收缩丝体）（当 RF 破裂时，它们会形成一种以前未报道过的细胞外囊泡；这些囊泡比迁移体小得多，大小从 50 nm 到 250 nm 不等；与迁移体类似，这些小的细胞外囊泡是迁移依赖性的） 的发现，这是一种由断裂的RF 产生的小细胞外囊泡。收缩丝体的生理功能仍有待确定（点击阅读）。

2021年5月27日，清华大学俞立团队在Cell 在线发表题为“Mitocytosis, a migrasome-mediated mitochondrial quality-control process”的研究论文，该研究报道了Mitocytosis（线粒体胞吐），这是一种由粒体介导的线粒体质量控制过程。该研究发现，暴露于轻度的线粒体胁迫后，受损的线粒体被转运至迁移体（ migrasomes ），随后从迁移细胞中清除。从机制上讲，线粒体细胞分裂需要将受损的线粒体定位在细胞周围，这是因为受损的线粒体避免与内向运动蛋白结合。在功能上，线粒体胞吐在维持线粒体质量中起重要作用。增强的线粒体胞吐作用可保护细胞免受线粒体应激源诱导的线粒体膜电位（MMP）损失和线粒体呼吸的影响；相反，在正常情况下，阻断细胞分裂会导致MMP丧失和线粒体呼吸。生理上，该研究证明了在体内嗜中性粒细胞中维持MMP和活力需要细胞线粒化作用。总之，线粒体胞吐是细胞迁移过程中重要的线粒体质量控制过程，它将线粒体稳态与细胞迁移耦合在一起。

2021年5月25日，清华大学戴琼海，俞立及范静涛共同通讯在Cell 在线发表题为”Iterative tomography with digital adaptive optics permits hour-long intravital observation of 3D subcellular dynamics at millisecond scale“的研究论文，该研究提出了一种计算成像框架，称为数字自适应光学扫描光场相互迭代层析成像（DAOSLIMIT），它具有高速，高分辨率3D成像，平铺波前校正和紧凑型系统的低光毒性。通过同时对整个体积进行层析成像，该研究获得了在225×225×16μm3范围内的体积成像，在数十万个时间点上，毫秒级的横向分辨率高达220 nm，轴向分辨率高达400 nm。为了建立功能，该研究探索了中性粒细胞迁移和肿瘤细胞循环过程中不同物种的大规模细胞迁移和神经活动，并观察了哺乳动物的各种亚细胞动力学（点击阅读）。

血管生成是由一系列血管生成蛋白驱动的，包括血管生成生长因子、趋化因子和细胞外基质蛋白。其中，VEGF起主导作用。这些因子通常由生长中的血管附近的细胞分泌，然后作用于内皮细胞(ECs)上的受体。分泌的血管生成因子，如VEGF的异构体，可以与细胞外基质结合，从而保持较高的局部浓度，为血管生成创造微环境。

巨噬细胞和单核细胞在血管生成中的作用已被证实。例如，在对各种化学引诱剂的反应中，单核细胞外渗到肿瘤，并在肿瘤内部成熟为肿瘤相关的巨噬细胞，在那里它们通过分泌各种生长因子和细胞因子促进血管生成，包括VEGFA。在肿瘤发生过程中，巨噬细胞除了参与血管生成外，还通过分泌VEGFA促进桥区血管化，在周围神经元再生中发挥重要作用。

胚胎发育过程中单核细胞迁移体在血管生成中的作用模型（图源自Nature Cell Biology ）

迁移体是新发现的迁移细胞的细胞器。当细胞迁移时，许多称为回缩纤维的长膜系从细胞的后缘被拉出。名为迁移体的大囊泡生长在回缩纤维上。迁移小体与回缩纤维相连，并包含大量腔内囊泡，这赋予了迁移小体特有的形态特征。迁移体的形成依赖于四次跨膜蛋白（tetraspanins）。这些蛋白质形成富含四肽的微域，然后组装成迁移体。

在斑马鱼中，迁移体在胃形成过程中形成，然后在胚胎盾下的空腔中富集。提供发育线索的分子，如趋化因子CXCL12，在这些迁移体中高度富集。当迁移体破裂或渗漏时，它们释放出这些配体，然后作用于周围的背侧前体细胞，从而影响器官的形态发生。因此，迁移体被认为是细胞与细胞之间通信的细胞器。

该研究发现迁移体分别通过释放CXCL12和VEGFA来实现募集单核细胞和促进血管生成的功能。该研究强调了单核细胞在胚胎发育过程中血管生成的重要性。基于这些发现，该研究提出了一种血管生成的“先锋”模型，其中迁移的单核细胞作为先导，在毛细血管形成之前为血管生成准备有利的微环境。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-022-01026-3

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！