2篇！陈磊/王鹏/王红阳/刘维薇提供了肝转移的整合多组学景观

目前对各种肝转移(LMs)内复杂的免疫微环境(IM)缺乏全面的了解，导致治疗不当和预后不理想。

2022年11月26日，复旦大学，海军军医大学，上海中医药大学等多单位合作，陈磊，王鹏，王红阳及刘维薇共同通讯在Gastroenterology（IF=34）在线发表题为“Integrated multi-omics Landscape of liver metastases”的研究论文，该研究提供了肝转移的整合多组学景观，揭示了恶性IM亚型的潜在机制，并确认了SLC2A1在原发肿瘤和肝转移病灶中调节肿瘤微环境重构的作用。

该研究结果表明在100例LMs和50例原发性肝癌中发现了5种IM亚型。具有终末衰竭(IM1)或罕见T细胞炎症(IM2和IM3)免疫特征的患者预后较差。恶性亚型的形成与肿瘤内部异质性增加、体细胞TP53、KRAS、APC、PIK3CA突变丰富以及缺氧信号过度激活有关。SLC2A1通过增加肝转移病灶中Spp1+巨噬细胞的比例及其与T细胞的抑制相互作用促进免疫抑制。此外，SLC2A1在原发性结直肠癌中通过诱导Tregs和LAG3+CD4+ T细胞等调节性T细胞促进免疫逃逸和肝转移。

另外，2022年11月25日，海军军医大学王红阳及董立巍共同通讯在Gastroenterology（IF=34）在线发表题为“PTEN deficiency facilitates exosome secretion and metastasis in cholangiocarcinoma by impairing TFEB-mediated lysosome biogenesis”的研究论文，该研究表明PTEN缺乏通过损害TFEB介导的溶酶体生物生成来促进胆管癌外泌体的分泌和转移。在该研究中发现，PTEN通过其蛋白磷酸酶活性对TFEB Ser211位点去磷酸化，促进溶酶体的生物生成和酸化。值得注意的是，PTEN缺乏通过减少溶酶体介导的多泡体(MVBs)降解增加外泌体的分泌，这进一步促进了CCA的增殖和侵袭。TFEB激动剂姜黄素模拟物C1抑制了小鼠模型中PTEN缺乏引起的转移表型，作者强调了临床队列中PTEN缺乏和外泌体分泌之间的相关性。在CCA中，PTEN缺乏以TFEB磷酸化依赖的方式破坏溶酶体的生物生成，促进外泌体的分泌和癌症转移（点击阅读）。

肿瘤转移是恶性疾病成功治疗的主要挑战。肝脏是转移性疾病的主要部位，特别是胃肠道恶性肿瘤，如结肠癌、胃癌和胰腺癌。只有少数LMs是可切除的。基于原发肿瘤起源的各种综合策略被广泛用于不可切除的LMs患者，然而与原发结节相比，即使联合使用靶向药物或免疫检查点抑制剂，LMs的反应差和快速复发更常见。这些事实加强了广泛研究LMs局部特征和探索潜在治疗策略的迫切需要。

肿瘤微环境(TME)在原发性肝癌(PLC)和肝转移(LM)的形成和发展中起着重要作用。在大多数实体肿瘤中，T细胞是最丰富和特征最好的群体，CD4+辅助性T细胞和CD8+细胞毒性T细胞通过靶向抗原性肿瘤细胞来阻止肿瘤生长。起源于黑色素瘤或非小细胞肺癌的LMs患者对派姆单抗治疗的反应较低，这与LMs5中CD8+ T细胞的局部减少有关。

据报道，肝转移可能导致全身T细胞的损失，并通过吸收免疫抑制巨噬细胞来降低免疫治疗的疗效，巨噬细胞促进肝脏内抗原特异性T细胞的凋亡。此外，肿瘤可以通过许多有效的肿瘤和肿瘤微环境诱导的免疫抑制机制失去免疫原性并逃避免疫应答。虽然LMs的肿瘤起源和遗传背景是高度复杂和多因素的，但其中的免疫细胞具有更稳定的遗传特征，其功能和性质更可预测。因此，TME的特征化和靶向性可能有利于各种转移性肿瘤，特别是起源于不同原发部位的肝转移。然而，TME在不同LMs间的异质性表型和可能的作用仍不清楚，这阻碍了新的治疗靶点和策略的探索。

机理模式图（图源自Gastroenterology ）

在这里，该研究试图检查LMs内TME的多样化组成及其对LM进展和临床结果的潜在意义。为了解决这个问题，作者对100位LMs和50位原发性肝癌(LCLM队列)的队列应用细胞术(CyTOF)建立了单细胞免疫图谱。T细胞多样性和5种IM亚型与原发肿瘤位点无关。

全外显子组和转录组测序的综合分析进一步显示，恶性遗传特征与缺氧信号的过度激活呈正相关，缺氧信号的过度激活是LMs精疲力尽或罕见T细胞炎症亚型和预后不良的原因。此外，SLC2A1被确定为原发性肿瘤和肝转移病灶中调节免疫逃逸和抑制的潜在因子。总之，该研究强调了肝转移的免疫亚型，并为确定LMs患者分层治疗的最佳策略提供了可能性。

原文链接：

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(22)01350-6/fulltext

转自：“iNature”微信公众号

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