中国科学院秦骏/中山大学黄海/陆军军医大学江军发现前列腺癌进展的调控新机理

慢性炎症和免疫抑制微环境促进前列腺癌（PCa）的进展，并降低对免疫检查点阻断（ICB）治疗的反应。然而，目前尚不清楚这两个事件是如何以及在多大程度上协调的。

2022年11月26日，中国科学院上海营养与健康研究所秦骏、中山大学黄海及陆军军医大学江军等团队合作在Nature Communications 发表题为“ARID1A loss induces polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell chemotaxis and promotes prostate cancer progression”的研究论文，该研究表明ARID1A是SWI/SNF染色质重塑复合物的一个亚基，在炎症诱导的IKKβ激活的下游起作用，以塑造免疫抑制肿瘤微环境（TME）。Arid1a的前列腺特异性缺失与Pten丢失合作，加速前列腺肿瘤发生。

该研究将多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）确定为导致免疫逃逸的主要浸润免疫细胞类型，并揭示了PMN-MDSCs的中和限制了Arid1a缺陷肿瘤的进展。研究结果支持抗NF-κB抗体或靶向CXCR2联合ICB治疗晚期PCa的治疗策略。总之，研究结果强调IKKβ/ARID1A/NF-κB反馈轴整合炎症和免疫抑制以促进PCa进展。

前列腺癌（PCa）仍然是全球男性癌症相关死亡的主要原因。在人PCa中，高达70%的转移性癌症在PTEN基因位点表现出杂合性丧失。PTEN表达缺失与更高的格里森评分（GS）、较差的预后和较高的转移发生率相关。小鼠前列腺特异性Pten缺失产生前列腺上皮内瘤变（PIN），仅在长时间潜伏后演变为腺癌，提示Pten-null惰性肿瘤的转移转化需要“第二次命中”。为了支持这一发现，Pten和Trp53，Smad4或Setd2的双重失活产生转移性Pca。患者标本和基因工程小鼠模型（GEMM）共同加强了PTEN在前列腺肿瘤发生中的核心作用；因此，PTEN缺陷肿瘤治疗靶点的鉴定具有较高的转化价值。

免疫细胞、基质细胞和癌细胞之间的相互作用将肿瘤微环境（TME）塑造成肿瘤允许的“土壤”，以增强PCa的进展和复发。肿瘤浸润性骨髓细胞，特别是髓源性抑制细胞（MDSC），在临床前模型和赋予肿瘤生长的患者中被证明是一个特别丰富的群体，此外，可以解释免疫治疗策略的有限成功。循环MDSC的丰度与患者的PSA水平和转移相关，MDSC的高度浸润导致免疫逃避，因为这些细胞抑制T细胞和自然杀伤（NK）细胞的功能。因此，靶向MDSC或中和MDSC募集细胞因子限制了几种PCa模型中的肿瘤进展。

与WT或Pten缺失病变相比，Pten/Trp53双KO（DKO）小鼠肿瘤表现出MDSCs的高富集度，通过抑制抗肿瘤免疫和细胞因子或生长相关因子的分泌来促进PCa进展和去势抵抗。当免疫检查点阻断（ICB）与MDSC靶向治疗相结合时，原发性和转移性去势抵抗PCa（CRPC）显示出协同反应。癌细胞中的基因改变与MDSC的局部扩增有关。然而，协调免疫抑制TME的信号回路在很大程度上仍不清楚。

表观遗传调控调节细胞可塑性以指导PCa转移。SWI/SNF复合物重新定位核小体并与DNA调控区结合，以ATP依赖性方式控制转录。SWI/SNF是包含12-15个亚基的大分子复合物， SWI/SNF复合物的许多成分在不同的恶性肿瘤中发生改变，增加约20%携带SWI/SNF基因突变的癌症。ARID1A是最常见的突变染色质重塑基因，存在于许多癌症中，大多数ARID1A突变是在整个编码区发生的移码或无义突变，表明ARID1A具有肿瘤抑制因子的作用。

尽管启动子和增强子都描述了SWI/SNF功能，但研究表明，ARID1A将SWI/SNF复合物靶向增强子，在那里它们与转录因子协调以实现染色质重塑和基因激活。ARID1A在PCa标本中的突变频率较低。然而，结果表明，ARID1A表达低的患者有不良的疾病结局，促使研究其在PCa中的功能。

在这里，研究表明Pten-nullPCa模型中Arid1a的缺失促进了肿瘤进展，同时TME向肿瘤前免疫谱的显着重塑。研究强调，免疫检查点阻断（ICB）和抑制NF-κB信号传导的组合显示出对具有ICB耐药性的晚期PCa的协同功效。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

总之，研究结果证明了ARID1A在MDSC招募中的关键作用，并证明IKKβ/ARID1A/NF-κB反馈轴整合炎症和免疫抑制以驱动PCa进展。靶向ARID1A或其协调的信号级联可能是对抗PCA中对ICB治疗的新生耐药性的另一种方法。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34871-9

转自：“iNature”微信公众号

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