中国医学科学院王辰/王婧等人揭示嗜酸性粒细胞预防肺动脉高压的潜在机理

肺动脉高压是一种以肺血管重塑和血管周围炎症为特征的危及生命的疾病。嗜酸性粒细胞(EOS)是否以及如何影响PH的发展尚不清楚。

2022年11月24日，中国医学科学院/北京协和医学院王辰，王婧及Xing Yanjiang共同通讯在European Respiratory Journal（IF=34）在线发表题为“Eosinophils Protect Against Pulmonary Hypertension through 14-HDHA and 17-HDHA”的研究论文，该研究表明嗜酸性粒细胞可以通过14-HDHA和17-HDHA预防肺动脉高压。结果显示，PAH患者和PH小鼠外周血中EOS百分比较低，肺组织中EOS浸润较高。PAH/PH肺显示EOS相关趋化因子表达增加，来自外膜成纤维细胞的CCL11可能介导EOS迁移到肺。EOS缺乏加重了sugen/缺氧引起的小鼠和大鼠的PH值和肺血管肌化，并伴有中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞浸润增加。此外，EOS还能抑制PDGFbb诱导的肺动脉平滑肌细胞(PASMC)的体外增殖和迁移。

EOS高表达花生四烯酸15-脂氧合酶(ALOX15)，EOS缺乏可极大抑制ALOX15在肺中的表达。UHPLC-MS/MS显示，EOS的下游产物是14-羟基二十二碳六烯酸(14-HDHA)和17-HDHA。14/17-HDHA显示出通过甲酰基肽受体2对中性粒细胞和单核/巨噬细胞的募集具有抗炎作用，并通过激活过氧化物酶体增殖体激活的受体γ和钝化PASMCs中的Stat3磷酸化抑制增殖。在没有外部炎症刺激的PH发展过程中，外周血中EOS水平较低，其中EOS通过14/17-HDHA抑制血管周围炎症和维持PASMC稳态发挥保护作用。

肺动脉高压(PAH)是一种严重的危及生命的疾病，以肺血管重塑和血管周围炎症细胞浸润为特征。多年来，已有报道称PAH中Th2免疫应答增强。然而，嗜酸性粒细胞(EOS)，Th2效应细胞之一，在PAH中的作用很少报道。既往研究表明，症状较重的PAH患者循环EOS水平较低；但EOS在PAH发育调控中的作用及其具体机制尚不清楚。

EOS是具有核节段性和嗜酸性颗粒的粒细胞，在GATA1、GATA2、FOG1等多种转录因子和IL5等细胞因子的严格调控下在骨髓中成熟，然后释放到外周血中。趋化因子如CCL11 (eotaxin-1)、CCL24 (eotaxin-2)和CCL26 (eotaxin-3)和细胞因子如IL5促进EOS向组织转移。一旦进入组织，EOS在以下过程中起作用：a)脱颗粒和细胞因子释放；b) DNA释放和嗜酸性粒细胞胞外陷阱(EETs)形成；c)脂质代谢物的产生。这些过程促进了EOS与免疫细胞或组织驻留细胞的相互作用。

EOS的有害作用已被广泛认识数十年，特别是在哮喘：EOS与肥大细胞相互作用，帮助B细胞产生抗体，促进Th2极化，并介导上皮损伤。然而，由于EOS在心脏、肺、肝脏、肠道和脂肪组织中显示出维持组织稳态的保护作用，近年来再次受到关注，这表明EOS在生理和病理生理过程中具有独特的作用。

EOS在PH中的可能保护机制（图源自European Respiratory Journal ）

为了确定EOS是否以及如何影响PAH的发展，该研究在PAH患者和sugen/缺氧 (SuHx)诱导的PH大鼠或小鼠模型中探索了肺EOS的功能和潜在机制。作者发现EOS在PAH患者和PH小鼠中从外周血迁移到肺组织。通过使用ΔdblGA TA小鼠和抗IL5抗体(TRFK5)处理的小鼠和大鼠，该研究发现EOS缺乏通过加重动物模型血管周围炎症和肺动脉平滑肌细胞(PASMC)增殖而恶化PH的发展。最后，该研究发现EOS通过释放脂质介质发挥作用，其中14-羟基二十二碳六烯酸(14-HDHA)和17-HDHA在PH下具有保护作用。

原文链接：

https://doi.org/10.1183/13993003.00582-2022

转自：“iNature”微信公众号

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