海军军医大学王红阳/董立巍发现胆管癌外泌体的分泌和转移的新机制

在真核生物中，泛素-蛋白酶体系统(UPS)和自噬-溶酶体途径(ALP)对维持细胞的蛋白酶平衡至关重要，并与癌症进展相关。磷酸酶和紧张素同源物(PTEN)是人类癌症中最常见的突变基因之一，它限制了蛋白酶体的丰度，并决定了胆管癌(CCA)中蛋白酶体抑制剂的化学敏感性。然而，PTEN是否调节溶酶体途径尚不清楚。

2022年11月25日，海军军医大学王红阳及董立巍共同通讯在Gastroenterology（IF=34）在线发表题为“PTEN deficiency facilitates exosome secretion and metastasis in cholangiocarcinoma by impairing TFEB-mediated lysosome biogenesis”的研究论文，该研究表明PTEN缺乏通过损害TFEB介导的溶酶体生物生成来促进胆管癌外泌体的分泌和转移。在该研究中发现，PTEN通过其蛋白磷酸酶活性对TFEB Ser211位点去磷酸化，促进溶酶体的生物生成和酸化。

值得注意的是，PTEN缺乏通过减少溶酶体介导的多泡体(MVBs)降解增加外泌体的分泌，这进一步促进了CCA的增殖和侵袭。TFEB激动剂姜黄素模拟物C1抑制了小鼠模型中PTEN缺乏引起的转移表型，作者强调了临床队列中PTEN缺乏和外泌体分泌之间的相关性。在CCA中，PTEN缺乏以TFEB磷酸化依赖的方式破坏溶酶体的生物生成，促进外泌体的分泌和癌症转移。

维持蛋白质平衡需要各种细胞过程的协调，包括蛋白质合成、折叠、翻译后修饰和降解。蛋白质降解功能障碍或失效与各种人类疾病有关，包括神经退行性疾病和癌症。在真核生物中，泛素-蛋白酶体系统(UPS)和自噬-溶酶体途径(ALP)是负责细胞内稳态的两个主要质量控制系统。一般来说，UPS是短寿的、错误折叠的和受损的蛋白质的主要水解途径，而ALP则能识别并清除大型细胞成分，如蛋白质聚集物和功能失调或多余的细胞器。

尽管UPS和ALP系统的机制不同，但它们有着相似的分子决定因素，因此形成了相互关联的蛋白质质量控制网络。因此，确定这两个系统的关键分子与抑制或激活它们的治疗方法密切相关。迄今为止，蛋白酶体抑制剂硼替佐米、卡非佐米和ixazomib已成功用于治疗癌症，如多发性骨髓瘤，而ALP的作用尚不完全清楚。

PTEN是一种著名的肿瘤抑制因子，可拮抗PI3K-AKT-mTOR通路，可介导蛋白酶体亚基的转录抑制，并进一步抑制胆管癌(CCA)和胆囊癌中的蛋白酶体抑制剂效率。本研究旨在阐明PTEN在溶酶体途径中的机制基础，揭示PTEN作为蛋白质降解开关的作用，选择蛋白酶体或溶酶体途径。

机理模式图（图源自Gastroenterology ）

蛋白质降解的破坏，如蛋白质聚集物的增加或溶酶体的损伤，会影响细胞外囊泡(EVs)的释放。外泌体起源于内体膜的内陷和含有腔内囊泡(ILVs)的多泡体(MVBs)的形成，与几种癌症特征相关，并深刻影响肿瘤转移。然而，溶酶体直接负责MVBs的降解和ILVs的分泌，这最终控制了外泌体的生物生成和释放。先前的研究报道，来自癌细胞的外泌体物质，如核酸、信号蛋白和代谢物，可以在肿瘤微环境中发挥致瘤和促转移作用。外泌体在转移位点诱导实质信号应答，以重编程微环境并促进肿瘤转移，其中效应分子包括外泌体转化生长因子-β、表皮生长因子受体和几种整合素。

有趣的是，许多研究也报道了PTEN与细胞迁移和肿瘤转移密切相关。通过去磷酸化膜PIP3， PTEN不仅影响AKT信号的活性，还维持PIP3-PIP2梯度，调节不同细胞类型的细胞运动和极性。此外，PTEN可以通过其蛋白磷酸酶活性抑制细胞迁移，而不依赖于PI3K-AKT途径去磷酸化局部粘附激酶(FAK)和Src，这两种激酶对细胞粘附和运动至关重要。因此，PTEN失活可能导致紧密连接和上皮极化的丧失，进而促进肿瘤转移。

考虑到PTEN缺乏和癌细胞来源的外泌体具有相似的促转移作用，研究人员怀疑两者之间可能存在内在的相关性。尽管溶酶体已被报道通过多种方式协调肿瘤转移，包括介导肝素酶胞外分泌、组织蛋白酶释放和基质金属蛋白酶激活，但功能失调的溶酶体如何影响外泌体分泌和肿瘤转移尚不清楚。在本研究中发现PTEN缺乏通过抑制TFEB磷酸化位点特异性的溶酶体途径增加外泌体的释放并促进癌症转移。

原文链接：

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(22)01301-4/fulltext

转自：“iNature”微信公众号

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