南京大学陈熹/闫超/尹荣发现致癌KRAS信号通路通过激活CD47来规避肺腺癌的先天免疫监视

KRAS 是人类癌症中最频繁激活的致癌基因之一。虽然KRAS突变在肿瘤发生和肿瘤维持中的作用已被广泛研究，但KRAS与肿瘤免疫微环境的关系尚不完全清楚。

2022年11月22日，南京大学陈熹、闫超及尹荣共同通讯在 Journal of Clinical Investigation（IF=19）在线发表题为“Oncogenic KRAS signaling drives evasion of innate immune surveillance in lung adenocarcinoma by activating CD47 ”的研究论文，该研究表明致癌KRAS信号通路通过激活CD47来规避肺腺癌的先天免疫监视。该研究发现了KRAS在驱动肿瘤逃避先天免疫监视方面的新作用。在肺腺癌患者样本和Kras驱动的肺癌遗传小鼠模型中，突变KRAS激活癌细胞中抗吞噬信号CD47 (cluster of differentiation 47, CD47)的表达，导致巨噬细胞对癌细胞的吞噬能力下降。

突变KRAS激活PI3K-STAT3信号，抑制miR-34a的表达，缓解miR-34a在CD47上的转录后抑制。在三个独立的肺癌患者队列中，KRAS突变状态与CD47表达呈正相关。在治疗上，KRAS siRNA、KRASG12C抑制剂AMG 510或miR-34a模拟物对KRAS-CD47信号轴的破坏抑制了CD47的表达，增强了巨噬细胞的吞噬能力，恢复了先天免疫监视。总之，该研究结果揭示了活性KRAS和先天免疫逃避之间的直接机制联系，并确定CD47是KRAS介导的免疫抑制肿瘤微环境的主要效应因子。

另外，2022年7月5日，南京大学的陈熹/王延博/姚兵和中国人民解放军总医院的封志纯合作在Cell Discovery（IF=38） 在线发表了题为“microRNAs in aged sperm confer psychiatric symptoms to offspring through causing the dysfunction of estradiol signaling in early embryos”的研究论文，该研究揭示了高龄男性精子中的microRNA通过引发早期胚胎雌二醇信号通路功能紊乱导致子代出现精神症状的新机制（点击阅读）。

KRAS基因突变是一系列人类癌症(如肺癌、结肠癌和胰腺癌)肿瘤发展最常见的驱动因素。在分子水平上，具有激活突变的KRAS蛋白会取消GTPase活性，并锁定在GTP结合的高度活性状态，导致下游促增殖和促生存通路如RAFMEK-ERK和PI3K-AKT的构成激活。尽管为开发KRAS癌蛋白的靶向治疗付出了40年的努力，但KRASG12C突变的共价抑制剂AMG 510于2021年5月刚刚获得FDA批准；靶向其他KRAS突变仍然被认为是“不可能完成的任务”。了解KRAS突变如何驱动癌症发病机制和开发新的干预策略是克服KRAS驱动癌症的主要优先事项。

KRAS突变和肿瘤免疫逃避之间关系的最新进展可能会带来一个令人兴奋的新方向。肿瘤细胞常过度表达免疫检查点分子以逃避免疫监视。程序性死亡配体1 (PD-L1)是两种代表性的检查点分子，常在癌细胞表面过表达，向T细胞发出信号，以躲避适应性免疫系统的攻击，而分化簇47 (CD47)是先天免疫系统中巨噬细胞的重要抗吞噬信号。最近，Coelho等人发现了一种新的致癌KRAS信号(主要是KRASG12V突变)在驱动肿瘤细胞PD-L1表达方面的功能，从而削弱适应性免疫监视，促进肿瘤生长。Canon等人也发现KRASG12C抑制剂AMG 510可以通过抑制PD-L1信号来驱动抗肿瘤免疫。虽然KRAS介导的对适应性免疫反应的逃避已得到越来越多的认识，但KRAS是否在先天免疫监测中发挥作用尚未阐明。

机理模式图（图源自 Journal of Clinical Investigation ）

先天免疫系统主要通过巨噬细胞的吞噬活性在肿瘤监测中发挥重要作用。在肿瘤形成早期，巨噬细胞积极浸润肿瘤组织，吞噬肿瘤细胞；之后，它们的吞噬能力逐渐被肿瘤衍生的抑制信号抑制。CD47是肿瘤微环境中研究最多的抗吞噬信号，在多种类型的癌细胞表面均有过表达。CD47与巨噬细胞上的受体信号调节蛋白α (SIRPα)结合可以抑制巨噬细胞介导的吞噬作用。肿瘤微环境中CD47的高表达也与各种癌症类型的患者预后不良有关。此外，使用抗CD47单克隆抗体对CD47-SIRPα轴的治疗性封锁已经在多种临床前模型中证明了有效性，目前正在对白血病和实体瘤进行临床试验。然而，目前对CD47在癌细胞中表达的遗传和表观遗传调控还知之甚少。

在这项研究中，作者发现在肺腺癌进展的背景下，致癌KRAS突变通过促进肿瘤细胞逃避巨噬细胞吞噬与先天免疫系统相互作用。作者还剖析了潜在的分子机制，发现KRAS突变可以直接激活癌细胞中的CD47抑制巨噬细胞的活性，从而导致先天免疫逃避和侵袭性肿瘤进展。因此，作者提出KRAS突变状态可以作为抗CD47癌症免疫治疗的生物标志物。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/153470

转自：“iNature”微信公众号

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