撰文 | 罗敏敏（神经生物学家）
因为我个人的研究和抑郁症有些关系，最近常有朋友和我谈到抑郁症有增多的趋势。我抱着乐观的态度，期待疫情尽快结束，并分享个人对于抑郁症的理解及对于后疫情时代促进社会心理健康建设的初浅思考。
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什么是抑郁症？
抑郁症（major depressive disorder；MDD）是情感疾病。根据常用的由美国精神病学协会出版的《精神疾病诊断和统计手册》第五版（DSM5）的标准 [1]，抑郁症表现为至少连续两周、几乎每天的情感低落（持续的悲伤感）及/或快感缺失（对日常活动明显失去兴趣或乐趣）。另外还包括三到四项以下表现：强烈的内疚感或无助感、烦躁感、疲倦感、注意力难以集中、感觉迟钝到他人明显可知、自杀的想法甚至行为、睡眠困难或过多、计划外的食欲及体重的明显变化、无明确生理原因的疼痛感等。在DSM5标准外，抑郁症患者常有孤独感、表现出社会退缩 [2]。
抑郁症并非单一疾病，根据临床表现及原因可以分为重度抑郁、轻郁、精神病性抑郁、产后抑郁、季节性抑郁、（双极性）躁狂抑郁等 [3]。
抑郁症是全球性的疾病，美国的流行病学研究报导，2020年中至少有一次抑郁的人大概占总人群的8%，女性与男性发病比例约为2:1，首次发病的高峰期是18-25岁 [4]。中国过去的调查表明，年发病率是1%-4% [5]，但随着社会对于抑郁症的认识加深和患者主动寻求帮助，报告的发病率在未来实际可能更高。根据预测，抑郁症将在2030年导致数万亿美元的全球社会成本，是危害最高的疾病之一 [6]。
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抑郁症的病因
如绝大多数精神疾病，抑郁症的病因包括遗传和环境因素。
家系及双生子研究表明，抑郁症的遗传贡献度大约是0.4 [7]，大量的遗传学研究表明，抑郁症是多基因疾病，有数百个基因的变异和抑郁症相关 [7,8]，而单一基因变异对于整体疾病风险影响很小。研究较多的基因包括单胺类神经递质相关基因、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）应激激素相关基因、与炎症相关的细胞因子相关基因、及昼夜节律相关基因等 [9]。
领域普遍认为抑郁症是多种遗传因素与生理、环境因素相互作用导致。生理因素包括脑血流变化、激素水平的剧烈变化、慢性炎症、其它疾病（如癌症、中风、癫痫、慢性痛）、药物反应（如化疗）等 [10]。环境因素主要包括长期应激（最后小节另述）[11]。
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抑郁症的生物学基础
抑郁症本质上是情绪情感障碍，有相当的主观感受成分，至今还没有在整个领域普遍接受的生物标记物。在群体水平，抑郁症患者周边血中部分促炎性细胞因子水平显著偏高，但这种偏高和多种其它疾病（如精神分裂、神经退行性疾病）也相关，因而对于个体水平的抑郁症诊断的正确度偏低 [12]。
在神经生物学研究方面，有关抑郁症最有影响力的一个理论是单胺类假说。此假说基于异丙烟肼和丙咪嗪这两种增加脑内单胺类神经递质的药物改善抑郁症症状的临床观察，最早由 J. Schildkraut 在1960年代提出 [13]。迄今为止最有效的抗抑郁药物大多增加脑内单胺类神经递质，比如五羟色胺、去甲肾上腺素等。不过，动物及人遗传学研究并不支持有关单胺类神经递质水平过低是导致抑郁症的主要因素的理论 [13]。
其它影响较大的理论包括神经可塑性和神经元新生的假说、HPA轴过度激活的假说等 [9]，都有一定的说服力但同时也有局限性。比如，前一假说和部分抗抑郁药增加神经可塑性和神经元新生的实验数据相符，但是和青少年（此时神经可塑性强）抑郁症高发的临床观察不太一致。HPA轴过度激活的理论和长期应激导致抑郁的动物模型及我们的社会直觉相符，但是和部分抗抑郁药物激活HPA轴的观察又不太一致。过去20多年来，临床观察到慢性炎症与抑郁相关，并由此推动有关脑内免疫细胞（小胶质细胞）过度激活和抑郁的关系的研究 [14]。不过，抗抑郁药物的抗炎症效果并非最佳，很多抗炎症药物也没有抗抑郁效果，因此小胶质细胞与抑郁发生的准确机制还需要进一步研究。
在神经环路方面，研究较多的脑区包括与情绪感受相关的内侧前额叶、前扣带回、杏仁核、腹侧海马，与奖赏处理相关的中缝背核、中脑腹侧被盖区、外侧僵核等 [15]。较多人接受的观点认为，抑郁症的发生与奖赏相关环路的失活及与应激相关环路的过激活相关 [16]。这些研究大多有动物实验结果支持，不过由于抑郁症的动物模型的局限性，具体到人脑是否成立仍有争论，而且这些动物的结果也大多没有解释神经环路活性变化的具体机制。
总体而言，抑郁症的生物学基础在过去几十年间取得了不少进展。因为抑郁症是一种极端复杂的精神障碍，还需要更多的基础研究来阐述发病机制及提出更完美治疗方案。
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抑郁症的治疗
抑郁症的治疗包括药物、物理刺激（电、磁刺激）、认知行为疗法等 [17]。
药物治疗对于大约2/3的抑郁症病人有较好效果且副作用低，一般是首选。常用抗抑郁药物有选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）等 [18]。这些药物使用广泛到一些发达国家主要大城市的下水道都可以轻易检测到。其主要局限性包括起效慢（几周），往往需要多次调整药物种类，而且最后对于大约1/3病人仍然无效 [18]。最近10多年间的研究结果表明，一些精神管控药物如氯胺酮、赛洛西宾在临床实验中有快速起效（几小时）并较长期的抗抑郁效果（几天到几周），并对于相当比例的难治性抑郁也有较好疗效 [19]，在欧美等国获批或很可能获批，其疗效的神经生物学机制是神经科学研究的重点之一。
其它在临床上得到使用的疗法包括电休克疗法（ECT）、深部脑刺激（DBS）、迷走神经刺激（VNS）、经颅磁刺激（TMS）、直流电刺激（DCS）等，对于部分抑郁症患者也有一定疗效 [17]。我们实验室的工作还提示基因疗法有治疗重度抑郁的可能性。
认知行为疗法容易被忽视，但其对于抑郁症的认知部分，包括无助感、绝望感、负疚感有较好效果 [20]。我的研究生老师 Peter Sterling 甚至认为，大部分的抗抑郁药物和电磁等物理疗法，其疗效实际上是来自于这些疗法的安慰剂效应，本质还是认知行为疗法的一部分 [21]。这种观点有些偏颇，毕竟一个疗法临床获批的必要条件是其抗抑郁效果要显著大于安慰剂。不过，考虑到社会环境因素对于抑郁症产生的关键作用，以及人脑的高度可塑性，我们应该可以同意，认知行为疗法对于治疗抑郁症有一定价值 [20]。
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抑郁症发生的环境因素
抑郁症患者表现出的无助感、绝望感、负疚感、愧疚感是后天习得的，也可以通过教育和认知行为训练而得以降低。
一般人可能会认为，人接受过强的负性刺激（疼痛、惩罚、社会失败等）会导致抑郁。这种想法至少是部分错误的。应激即便瞬时不强，但如果长期存在，也可能导致抑郁 [22]。建立抑郁的动物模型，往往需要长时间的应激。对于大小鼠这些我认为快乐的动物，长期的束缚性应激（3周左右）也可以导致习得性的无助（强迫游泳测试中放弃挣扎）及快感缺失（对糖水奖励的偏好降低）[23]。
具体到本次疫情，防疫已经三年，部分民众的生活压力长期处于高位。此外，因为前期病毒危害性较大，普通民众都对病毒感染产生了一定的恐惧感。根据近期新闻报导中有一些大企业年轻人及大学生对于周边阳性病例出现较大规模的恐慌性反应 [24,25]，可知部分人的恐惧感还相当高。对于20岁左右的年轻人来说，社会阅历不还足，处于抑郁初发的敏感期，三年时间处于恐惧之中尤其让人心痛。不难预测，除非有新的心理干预措施，抑郁症发病率在年轻人中已经而且将继续提高。我国过去6个月的数据表明，绝大多数病毒阳性的人都是轻症甚至无症状，重症、危重症及死亡都极少 [26]，显示最新流行的新冠病毒在疫苗接种等手段之后，危害性已经明显降低。期待有权威医学专家能够出面，利用实际数据教育和引导民众，并可以让已有的阳性病人现身说法，让大众及早克服恐惧感。
负面刺激导致抑郁的另外关键因素是不可预测性和不可控性 [27]。动物实验表明，两只大鼠接受同样数目的疼痛电刺激，其中一只大鼠在电击之前有预警（比如声音）或者可以通过自身行为比如压一个杠杆来终止电击，就不容易出现抑郁样行为。另外一只大鼠对环境毫无控制力，被动接受随机电击就容易出现抑郁样行为 [28]。抑郁症造模的一个常用手段，便是长期不可预测的轻微应激（CUMS），可以有效产生抑郁样行为 [29]。这和正面奖赏非常不一样：奖赏的不可预测性对部分人寻求奖励的动机有很大提升。赌场及网络游戏商深谙此道，并用来提高相关消费行为的成瘾性 [30]。
我小时候种过地卖过菜，对于菜农有些共情，在此用于举例说明疫情之下的不确定感。一个菜农今年花钱花力种的菜不知道哪天交通封控运不出去，运出去了不知道哪天菜市场封控不能出摊，出摊了自己还随时可能被隔离，而且这些事情无论自己怎么努力也无效，即便最后有幸把菜卖出去了，心理压力也是相当大。商学院有关组织管理课程的重要内容，就包括在公司处于动荡时的处理模式。好的公司管理者会在危机中给予员工对于困难的预警、可控感、及危机如何结束的明确预期 [31]。
内疚感同样也是一个后天学习的结果。同样的挫折之下，一个人可以把原因归咎为外部因素，比如天灾或者运气不好，也可以归咎为自身责任。人生不如意事，十之有九。心理强大的人倾向于把失败归因于外部环境，并把失败解释为最终成功的必要过程。但一个人如果长期失败，而且被指责是自身能力或性格有问题，则容易产生负疚感和羞愧感。心理治疗师对于负疚感的处理原则之一，就是引导病人把自身的挫折引向外部因素，并把过去的失败重定义为未来成功的一部分 [32]。
对于人这种高度社会性的动物，抑郁的产生还有一个很大的社会行为因素。人类生存和繁衍的成功，依赖于复杂的社会协作，因此社会交往对人有很大的奖赏效果 [33]。民众因为防疫被要求压低社会交往，不但新朋友少了，和父母同学老朋友的交往也变少了。更重要的，社会交往变得和病毒传播危险相关，交往即便可以发生，其奖赏度也因为恐惧感而降低。
结 语
修复疫情创伤须付出更大努力
过去三年我们社会表现出最高水平的团结、服从性和纪律性。相比一些西方社会为了是否戴口罩还有激烈争论和抗争，我们的表现确实是世界奇迹。但这个过程让部分人处于长期恐惧之中，生产生活处于长期不可预测的、不可控的压力之下，还可能被暗指没有纪律和耐心，同时社会交往不但减少还可能变成有害，确实会让抑郁易感人群产生绝望感、无助感、内疚感、孤独感，最终导致抑郁患病率上升。
疫情对于全人类来说都是一个极大的心理创伤，即便疫情结束，修复这些创伤也需要付出比以往更大的努力。天灾不可避免，而且我国的应对总体相当成功。对于后疫情时代社会心理健康而言，民众接受应激的时间和水平能否降低、应激是否可以预测、应激之后是否可控、亲情友情是否能够恢复，都是需要考虑的问题，需要全社会而非单一部门的努力。我期待社会及早发布有明确里程碑的重新开放计划，教育和引导公众摆脱对于病毒的长期恐惧，对青少年要加大心理辅导，努力降低民众生活压力、提出更有稳定性的管理措施、让人可以发挥个人创造力并得以提高自身的生活水准，鼓励和推动社会交往，从而达到提高全社会的心理健康的目的。
特别说明：
a) 本人才疏学浅，此短文乃一家之言，必有不足和错误之处，诚恳接受批评指正；
b) 本人做基础研究，不是临床医生，因此本文不可替代医生的专业诊断和建议；
c) 本人言论不代表任何机构。
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