奥斯陆大学医院：原发性硬化性胆管炎的微生物群和肠-肝轴

背景

原发性硬化性胆管炎 (PSC)是一种肝内和肝外胆管的慢性疾病，其特征为胆管周围炎症和同心纤维化，导致胆管狭窄和胆汁淤积性并发症。该疾病最常见的进展缓慢，通常在诊断后15-20年出现肝硬化、终末期肝病和肝移植需求。与之相关的是胆管和结肠癌症的高风险。目前，尚无治疗方法证实对PSC的无移植生存有益处。大多数PSC (60-80%)患者是在炎症性肠病 (IBD)背景下诊断的，这启发了许多关于PSC发病机制的现有理论。

简介

2022年11月9日，来自挪威奥斯陆大学医院的Johannes R. Hov和Tom H. Karlsen在Nat Rev Gastroenterol Hepatol (IF: 29.848)杂志上发表名为The microbiota and the gut-liver axis in primary sclerosing cholangitis的研究[1]。

研究要点

1、原发性硬化性胆管炎 (PSC)与炎症性肠病 (IBD)的密切联系使PSCa成为探索肠-肝轴的原型模型疾病。

2、临床数据表明，在肝脏移植后，肠道炎症、完整的结肠和抗生素对硬化性胆管炎的病程有很大影响。

3、PSC中的肠道微生物群组成与健康对照组和不伴PSC的IBD患者不同，但混杂因素以及疾病分期和IBD活动度的潜在影响迄今尚未得到充分研究。

4、实验模型表明，肠道微生物群影响硬化性胆管炎，其有害和有益作用已被确定。

5、个体微生物 (“致病微生物”)和特定的微生物活性副产物 (微生物代谢产物)在PSC发展中的相对重要性目前尚不清楚。

6、目前的证据为治疗原发性硬化性胆管炎的临床试验提供了强有力的理论基础。

主要结果

原发性硬化性胆管炎 (PSC)与溃疡性结肠炎的基因相似性高于与克罗恩病的基因相似性，这与PSC中最常被诊断为溃疡性结肠炎的IBD的临床诊断一致。然而，伴PSC的IBD表现出许多不同的特征，被认为是第三种IBD实体，称为PSC-IBD。溃疡性结肠炎和克罗恩病在基因上的相似程度远高于两者与PSC-IBD的相似程度。PSC遗传学的一个关键特征是与参与自身免疫的几个基因密切相关，如HLA复合体内的基因和与IL-2信号传导相关的遗传变异。因此，PSC可被归类为一种自身免疫性疾病，尽管免疫抑制治疗自相矛盾地缺乏效果。然而，这种悖论很重要，并提出了存在一种未知因素的可能性，为了本综述的目的，我们将其称为“因素X”，即使在此类治疗的背景下，它也能够传播胆管的损伤。

PSC与IBD之间的相关性使PSC成为探索肠-肝轴的原型模型疾病。肠-肝轴的概念源于肠与肝之间密切的双向关系，即门静脉血从肠连通到肝，胆汁及胆管从肝通入肠。在这一循环中，内源性和外源性分子的复合体组成了广义上代表现代肠-肝轴概念的部分 (图1)。回结肠微生物群是这一肠-肝轴的组成部分，其中最丰富的是细菌微生物组，但也包括相互作用的病毒群和几种真菌物种。本综述总结了PSC中肠道微生物群的相关知识，以及这些知识如何帮助我们理解PSC，并展望了这种肠道相关的硬化性胆管炎的未来治疗前景。

图1. 原发性硬化性胆管炎的肠肝轴概念

靶向胆汁酸和FXR-FGF19轴

FXR是一个对肝细胞中多个基因的表达具有多效性效应的核受体，其中一个关键功能是抑制胆汁酸合成中的限速步骤 (图3)。FXR也在小肠中表达，在小肠中活化导致FGF19表达并释放到门静脉中，并通过FGFR4受体抑制肝胆汁酸合成。许多内源性胆汁酸作用于FXR，但效力不同，主要胆汁酸鹅去氧胆酸和胆酸是比次要胆汁酸脱氧胆酸和石胆酸更强的激动剂，而FXR是胆汁淤积中的重要衔接子。奥贝胆酸是FDA和EMA批准用于治疗原发性胆管炎的第一种FXR激动剂，PSC的II期试验显示治疗后碱性磷酸酶降低。在健康的人和小鼠中，奥贝胆酸对胆汁酸合成的抑制导致几种胆汁酸敏感的革兰氏阳性细菌物种的丰度增加，这可能是因为生长抑制作用减弱。此外，当使用只在肠内作用于FXR的铁氧拉米时，在小鼠中观察到对肠道微生物群的次要影响，包括胆汁酸转化细菌的变化，增加了已知表达7α-脱氢木聚糖酶的属的相对丰度。后者与石胆酸生成增加有关，随后G蛋白偶联胆汁酸受体TGR5被激活。值得注意的是，Schneider等人在120名未接受UDCA治疗的PSC挪威患者中观察到，胆汁酸合成受到抑制与预后不良相关。因此，积聚的肝胆汁酸可能在疾病晚期对胆汁酸合成产生极端抑制，这意味着微生物代谢和药物改变FXR活性的可能性可能是与疾病早期最相关的一个特征。其他靶向FXR-FGF19轴的药物是FGF 19类似物，包括NGM，该药物已在PSC的II期试验中进行了测试，发现可减少胆汁酸合成和纤维化标志物，但不会降低碱性磷酸酶水平。关于这些化合物对肠道微生物的影响知之甚少。

图3. 胆汁酸和其他化合物的肠肝循环

肠屏障功能与“肠漏”

肺炎克雷伯菌相关的上皮孔形成、Cftr基因敲除小鼠中DSS-结肠炎驱动的胆道疾病以及细菌过度生长大鼠中的硬化性胆管炎的发现表明，肠道屏障功能障碍或循环细菌产物水平升高的某些其他机制可能是导致胆道疾病的因素。肠道屏障原则上由可受肠炎症影响的四层组成 (图4)：结构化粘液层；单层上皮；由免疫细胞 (图5)和分子防御机制组成的“免疫屏障”；和肠道血管屏障。肠道屏障功能的评估可在体内通过直接方法进行，例如双糖试验 (例如乳果糖和l-鼠李糖的尿液分泌量)，或通过测量 (例如)循环细菌产物间接进行。

图4. PSC-IBD的肠道屏障功能和可能的紊乱

结论及展望

PSC是一种肠道肝轴疾病，为探索这一迅速扩大的生理生态位提供了独特的见解。多种证据表明，肠道微生物群是致病因素或调节因素，但其作用可能因疾病阶段而异。未来研究的优先事项应该是超越关联到实验证据，同时遵循线索，通过概念验证和对正在进行的研究开放的治疗机会的更高级阶段治疗试验，实现临床转化。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41575-022-00690-y

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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