Science Advances: 糖尿病高血糖诱导的肿瘤细胞外基质硬化促进原发肿瘤进展

导读

糖尿病是一种复杂的代谢紊乱，与乳腺癌风险增加有关。尽管存在这种相关性，但肿瘤进展和糖尿病之间的相互作用，特别是与细胞外基质硬化有关的相互作用，在机制上仍然不清楚。在这里，我们建立了一个小鼠模型，其中高血糖是在乳腺肿瘤发生之前诱导的。利用小鼠模型、体外系统和患者样本，我们发现高血糖增加了肿瘤生长、细胞外基质硬度、糖基化和肿瘤细胞的上皮-间充质转变。当糖尿病小鼠的糖基化或机械转导被抑制时，这些相同的指标被降低到与非糖尿病肿瘤相当的水平。总之，我们的研究描述了一种新的生物力学机制，糖尿病高血糖通过糖化细胞外基质促进乳腺肿瘤的进展。此外，我们的工作提供了证据，由于基质硬化在这两种疾病中的关键作用，糖基化抑制是糖尿病癌症患者的一种潜在的辅助治疗。

论文ID

题目：Diabetic hyperglycemia promotes primary tumor progression through glycation-induced tumor extracellular matrix stiffening

译名：糖尿病高血糖通过糖基化诱导的肿瘤细胞外基质硬化促进原发肿瘤进展

期刊：Sci Adv                               

IF：14.957

发表时间：2022.11.16

通讯作者单位:范德比尔特大学

DOI号：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36399580/

主要内容

糖尿病是一种常见的内分泌疾病，其特征是由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素抵抗而导致的高血糖。临床研究表明，糖尿病与多种癌症的风险增加有关，包括肝癌、结肠癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和直肠癌。更具体地说，有证据表明，糖尿病病史超过5年的乳腺癌患者的死亡率高于非糖尿病患者。以前的研究表明，糖尿病状态通过几种机制促进肿瘤进展，包括高胰岛素血症、高血糖和慢性炎症。然而，糖尿病环境引起的细胞外基质(ECM)变化在癌症进展中的作用尚未得到充分研究。

还原糖，如葡萄糖，可通过糖基化导致胶原组织中的交联度和ECM修饰增加。糖基化是糖与蛋白质、脂类和核酸的氨基发生的非酶反应，导致交联和形成晚期糖基化终末产物(AGEs)。糖基化可以通过破坏构象、改变酶活性和干扰配体-受体的相互作用来干扰正常的蛋白质功能。这些蛋白质水平的干扰可以改变细胞信号，并可能影响肿瘤的进展。除了改变细胞信号外，高血糖诱导的糖基化也被证明在体外交联胶原基质并使其硬化。由于肿瘤细胞外基质的硬化是已知的促进恶性肿瘤，而糖可以通过糖基化促进基质硬化，我们假设糖尿病状态通过非酶糖基化诱导的细胞外基质硬化促进肿瘤进展。

在这里，我们发现糖尿病高血糖通过糖基化介导的肿瘤细胞外基质硬化促进乳腺肿瘤的进展。糖基化的药物抑制足以减少糖尿病小鼠的肿瘤进展，而不受高血糖状态的影响。我们已经建立了一种新的小鼠模型，在自发的乳腺肿瘤发生之前，通过注射STZ和高脂饮食在雌性MMTV-PYMT小鼠中建立糖尿病高血糖。使用这个模型，我们已经发现并描述了在高血糖条件下非酶糖化在促进肿瘤发生中的一个以前未知的作用。与非糖尿病小鼠肿瘤相比，糖尿病小鼠肿瘤更僵硬，更具增殖性，并且沿着EMT谱更远，所有这些都与预后恶化相关。使用AGE抑制剂，我们从机制上证明了AGE介导的交联会独特地促进高血糖小鼠的肿瘤形成。这一小鼠模型在进一步探讨糖尿病和癌症进展之间的协同作用方面显示出巨大的潜力。我们的发现强调了考虑糖尿病和癌症之间相互作用的重要性，因为这两种疾病都位居美国前十大死亡原因之列。

MMTV-PYMT小鼠糖尿病模型的建立

慢性高血糖引起的糖基化和糖龄的影响是深远的，并与许多糖尿病相关的并发症包括视网膜病变、神经病变、肾病和心肌病有关。虽然其他研究集中在愤怒，愤怒在癌症进展中的化学信号作用，我们还关注非酶糖基化的机械作用，糖基化终产物是该反应的生物活性副产物。

为了分析机械交联和AGE信号的影响，我们用AG和Alagebrium两种抑制剂进行处理，这两种抑制剂影响非酶糖基化反应的不同步骤。由于AG抑制糖基化终末产物的形成，这种抑制物可阻断非酶糖基化的化学和机械效应。Alagebrium作为一种AGE交联剂，允许AGE形成，但去除了交联链，有效地允许化学信号传递，同时否定了非酶糖基化的机械效应。由于我们发现AG和Alagebrium治疗的糖尿病小鼠在所有指标上都有类似的影响，我们的发现表明，年龄介导的ECM硬化在高血糖小鼠乳腺肿瘤侵袭性增加中发挥了关键作用，而这不能仅通过年龄-愤怒信号来补偿。我们在这项工作中没有解决的一个重要问题是，我们在高血糖小鼠中观察到的肿瘤细胞增殖增强主要是由ECM刚性增加直接驱动的，还是由ECM刚性导致的与限制增加相关的肿瘤生长压力增加驱动的，这也已被证明在体外和体内诱导促肿瘤细胞信号。进一步研究分析确切的细胞机械感应机制将有助于发现更有针对性的治疗方法，使这些高度流行的并存疾病患者受益。

糖基化抑制降低原发肿瘤进展

AGEs与许多病理疾病有关，包括糖尿病、癌症、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、骨脆性骨折、肾衰竭、阿尔茨海默氏症和过早衰老。虽然已经努力开发和测试各种抗衰老药物，但临床试验产生了好坏参半的结果。由于我们的研究以及大量的实验和临床证据表明，患有糖尿病的乳腺癌患者的预后会恶化，这类糖尿病癌症患者可能会从传统治疗策略的基础上增加年龄抑制治疗而独特受益。一种常用的药物，二甲双胍，它降低血糖，是治疗II型糖尿病的一线药物，也被认为可以抑制AGEs。与服用其他抗糖尿病药物的患者相比，服用二甲双胍的糖尿病患者的癌症发病率和死亡率大约降低了三分之一。在糖尿病之外，二甲双胍最近显示出令人难以置信的前景，作为标准护理治疗的补充治疗。鉴于我们的研究结果以及二甲双胍在糖尿病和癌症治疗中的好处，应该进一步研究乳腺癌和糖尿病的协同作用，并测试其他抗衰老药物的潜在互补作用。

糖尿病激活糖基化，促进细胞增殖，并转移乳腺癌患者肿瘤内的EMT

总结

在这里，我们显示高血糖使肿瘤细胞外基质变硬，促进乳腺肿瘤进展，促进细胞增殖，并使肿瘤细胞沿上皮向间充质转化(EMT)进一步转移。值得注意的是，药物抑制糖尿病小鼠的糖基化或细胞机械感觉可以减少肿瘤的进展，与非糖尿病小鼠相当，而血糖水平不受影响。我们的结果证明了一种新的机制，糖尿病通过糖基化促进乳腺肿瘤的进展，并指出针对糖基化的治疗作为减缓糖尿病患者肿瘤生长的机制之一。

原文链接

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36399580/

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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