背景:
靶向程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)或其配体(PD-L1)的检查点抑制剂的出现彻底改变了癌症免疫治疗,并显著改善了不同恶性肿瘤的治疗。然而,并不是所有表达PD-1的免疫细胞亚群都靶向肿瘤细胞。Herati等利用生发中心对季节性流感疫苗的免疫应答作为读出值,将疫苗接种作为除抗癌应答之外预测不良反应的分析工具。
简介:
2022年11月15日,来自德国FAU Erlangen-Nürnberg的Jochen Mattner教授课题组在Cell Mol Immunol(IF: 22.096)杂志上发表题为“Immune responses to tumor-unrelated antigens might predict adverse effects in patients treated with anti-PD-1 immunotherapy”的文章[1]。在接受抗PD-1治疗的患者中,对流感疫苗的Tfh细胞和浆母细胞应答可作为潜在的有价值的分析工具来预测不良反应。因此,免疫分析对于解释癌症免疫治疗患者免疫效应和反应改变的关键机制至关重要。
主要结果:
在快速激活诱导的上调后,PD-1 (CD279)向B和T淋巴细胞传递抑制信号。虽然PD-1的表达随着抗原清除而再次降低(图1A),但持续的BCR或TCR连接使PD-1的表达维持在高水平(图1B)。在慢性病(如癌症或病毒感染)中,PD-1的持续表达与t细胞功能的进行性丧失相关。相反,阻断PD-1信号可重定向免疫系统治疗恶性肿瘤的活性,部分原因是耗尽的CD8 T淋巴细胞恢复(图1C)。PD- 1免疫检查点阻断疗法甚至被授予2018年诺贝尔生理学或医学奖。
然而,靶向PD-1的检查点抑制也影响其他表达PD-1的B和T淋巴细胞,包括对肿瘤抗原无反应的Tfh细胞。因此,为了研究PD-1阻断在非肿瘤相关免疫应答中的作用,Herati及其同事在接受PD-1治疗、未接受治疗的癌症患者和健康人中比较了接种季节性流感疫苗后的Tfh和B细胞应答(图2)。因此,作者在第一个队列中纳入了正在接受抗PD-1免疫治疗的肾细胞癌或尿路上皮癌成人患者。在他们在另一家机构独立建立的第二个患者队列中,他们纳入了接受免疫治疗的成人黑色素瘤患者和健康对照。参与者在输入抗PD-1免疫疗法的同一天接种了季节性流感疫苗。分别于接种当日、接种后1周、接种后3 ~ 6周采集静脉血进行免疫学检测。
图1:PD-1表达和抗PD-1治疗对细胞毒性CD8 T细胞(CTL)反应的影响
作者首先研究了同时表达ICOS和CD38的B细胞和非初始CXCR5+ Tfh细胞在PD-1阻断后的扩增情况。与接受抗PD-1抗体以外的其他治疗的癌症患者或健康对照者相比,接受抗PD-1抗体的癌症患者在接种疫苗后1周内,ICOS+CD38+ Tfh细胞平均扩增2.6倍(图2)。然而,只有部分患者出现Tfh细胞的扩增。缓解是一过性的,在研究后期恢复到基线水平。虽然接种疫苗后,在抗PD-1组中,浆母细胞的出现频率并没有增加,但在接受抗PD-1治疗的参与者中,有一个亚组在接种疫苗后1周稳健地诱导出浆母细胞。浆母细胞反应与ICOS+CD38+ Tfh反应相关,提示抗PD-1治疗改变了Tfh-B-细胞之间的相互作用。因此,在两个研究队列中,与基线相比,在接种疫苗后1周,抗PD-1治疗组参与者的血浆CXCL13(二级淋巴组织生发中心(GC)活性的生物标志物)显著诱导(图2)。因此,作者得出结论,抗PD-1治疗可能诱导了疫苗诱导的cTfh细胞、浆母细胞和GC活性的显著增强。
接下来,Herati等研究了抗PD-1治疗是否影响对血凝素(HAI)的抑制性抗体的诱导,而HAI是疫苗接种后的保护作用的相关因素。与之前的一项研究一致,应用PD1检查点抑制与不采用治疗相比,诱导产生的针对疫苗中所有3种流感毒株的中和抗体滴度均高出约2倍。此外,与健康成人相似,大多数接受过抗PD-1治疗的成人获得了血清保护。为了评价抗体应答的质量,作者对诱导产生的抗血凝素抗体的免疫球蛋白(Ig)亚类、糖基化和亲和力进行了评价。与对照组相比,抗PD-1治疗的个体表现出IgG亚类组成的改变,表现出优势的IgG1反应。虽然焦点化未受影响,但抗PD-1治疗患者的抗血凝素抗体表现出降低的半乳糖化和唾液化,这两种修饰影响抗体功能,从而在体内提供对流感的保护。此外,接受抗PD-1治疗的患者的基线抗体亲和力低于健康对照。因此,尽管抗PD-1治疗可诱导Tfh细胞、浆母细胞和CXCL13应答,但它在基线和接种疫苗后降低了抗血凝素抗体的唾液化,影响了流感特异性抗体的质量。
鉴于流感疫苗抗体应答的这些定量和定性变化,作者还分析了B细胞亚群的组成。甚至在接种疫苗之前,抗PD-1治疗与较高的浆母细胞频率相关。即使没有外部诱因,诱导抗体释放也可能引发自身免疫并发症。免疫前、后抗PD-1患者外周血浆母细胞比例与ICOS+CD38+ Tfh细胞数量相关。
从抗PD-1处理的成人中纯化的ICOS+CD38+ Tfh细胞的转录谱揭示了表明近期增殖的基因上调和介导干扰素信号传导的基因下调。同样,与来自健康成人的浆母细胞相比,来自接种疫苗和接受抗PD-1治疗的患者的浆母细胞上调了与更强增殖相符的基因。这些基因的诱导依赖于疫苗接种。抗PD-1治疗还与活化的Tfh细胞中IL-2/STAT5、IL- 6/JAK/STAT、IFN-γ和TGF-β信号通路的下调和凋亡相关。抗PD-1治疗的第二个相关转录模式是TNF/NFkB通路相关基因的下调,这是两个调节Tfh细胞生物学的信号组件。因此,在对流感疫苗产生应答期间,抗PD-1治疗可使Tfhand B细胞群的活化和增殖持续存在。
图2:抗PD-1检查点抑制对季节性流感疫苗的滤泡T细胞和体液免疫应答的定性和定量影响
最后,也是最重要的是,作者研究了Tfh细胞生物学是否有助于我们深入了解抗PD-1治疗期间不良反应的潜在机制,而抗PD-1治疗是目前检查点阻断疗法的主要局限性。他们观察到,与未发生不良反应的抗PD-1治疗成人患者相比,在有不良反应的抗PD-1治疗成人患者中,ICOS蛋白和αIgG4(他们将其作为PD-1的替代指标)表达较高。转录分析证实,与无不良反应的患者相比,有18个基因在发生不良反应的患者的活化Tfh细胞中表达上调。这些基因包括与增殖相关的基因以及与细胞周期和细胞活化相关的基因。因此,即使在接种疫苗之前,ICOS+CD38+ Tfh细胞的活化和增殖状态以及细胞因子信号通路的钝化可以区分PD-1检查点抑制后发生不良反应的患者和未发生不良反应的患者。由于在接种疫苗后发生不良反应的患者中,ICOS+CD38+ Tfh细胞的频率存在显著差异,而接种疫苗前无显著差异,因此这些数据提示,接种疫苗后的Tfh细胞应答可能有助于区分发生不良反应的患者和未发生不良反应的患者。
结论和展望:
总之,Herati及其同事提出,在接受抗PD-1治疗的患者中,对流感疫苗的Tfh细胞和浆母细胞应答可作为潜在的有价值的分析工具来预测不良反应。因此,免疫分析对于解释癌症免疫治疗患者免疫效应和反应改变的关键机制至关重要。因此,需要在更大的队列中进一步研究一旦抗PD-1治疗停止,癌症患者的免疫细胞对这些免疫扰动的短暂持续时间做出反应,从而确定PD-1表达的调节。
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41423-022-00947-1
转自:“生物医学科研之家”微信公众号
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