导读
纳米给药策略在肿瘤治疗中受到重视，并在优化抗癌纳米给药系统的生物利用度、生物相容性、药代动力学和体内分布等方面做了大量工作。然而，在提高抗癌疗效和降低对正常组织的毒性之间的微妙平衡仍然存在问题，随着智能刺激响应递送策略的发展，机会出现了。通过对外源性或内源性刺激的按需反应，这些智能递送系统有望实现先进的肿瘤特异性以及时空可控的释放行为。同时，纳米技术、材料科学和生物医学的蓬勃发展揭示了具有智能特性、多功能和修饰可能性的多样化的现代药物输送系统。本文综述了智能给药系统治疗恶性肿瘤的各种策略的研究进展，并介绍了具有代表性的内源性和外源性刺激响应型智能给药系统。可为药物输送、生物材料、纳米技术等领域的研究提供参考。
论文ID
题目：Smart drug delivery systems for precise cancer therapy
译名：用于精确癌症治疗的智能药物输送系统
期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B
IF：14.903
发表时间：2022.11
通讯作者单位:西南大学
DOI号：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.08.013
主要内容
针对恶性肿瘤的药物治疗通常受到较低的特异性和随后的毒性问题的阻碍，其治疗效果也可能受到肿瘤部位浓度不足、耐药性等因素的挑战。尽管有许多其他抗癌治疗策略可用，如手术和放射治疗，但其有限的应用范围仍然推动着现代抗癌递送策略的发展。纳米给药系统(NDDS)为抗癌治疗提供了很有前景的平台，具有广泛改善治疗药物体内分布、行为和性能的潜力。智能给药系统已成为NDDS的一个重要领域，它可以提供靶向特异性、受控释放以及跨越生物屏障的能力，在最大限度减少全身副作用的情况下提高治疗效果。
功能化模块和材料的发展，包括多肽和核苷酸等现代生物材料，支持了各种智能递送战略的设计和研究。对内源性或外源性因素的刺激反应提供了车辆结构或特性的按需转换，使特定于空间、时间或剂量的输送成为可能。另一方面，多样化的纳米药物载体也促进了基于合适的治疗剂和前体药物的合理设计，以及组合疗法、多响应平台等的应用。本文重点介绍了智能药物传递策略和系统的最新进展。在这篇综述中，我们重点介绍了用于抗癌治疗的药物智能加载和释放的主要策略和机制，并总结了目前支持这些策略的递送系统。
光响应性聚合物纳米粒子(I/D-Se-NPs)具有快速药物释放和高效胞浆易位的协同热化疗
智能纳米粒子是实现有效癌症治疗的极佳平台，被认为是一种被广泛探索的刺激响应性方法，可以在内源性(pH、酶或氧化还原梯度)或外源性刺激(光、温度、超声波、磁场和电场)的响应下在肿瘤部位特异性释放货物。这种刺激响应型纳米粒可提供按需药物释放，从而达到更精细的治疗效果，并防止药物在血液循环中泄漏，避免非靶向副作用。
内源性刺激反应型DDSS
肿瘤组织的内在生物因素与健康组织有显著的差异，主要包括低pH值、特定酶的过度表达、氧化还原电位升高和缺氧等。基于这些差异，人们已经合理地设计了pH、酶和氧化还原响应型药物递送系统(DDS)，以实现特定靶点的智能药物加载和时空释放，以提高治疗效果。
外源性刺激响应型DDSS
在某些情况下，内源性刺激响应性纳米颗粒无法克服肿瘤的生物屏障，这是因为对肿瘤微环境中上述内源性因素的一些细微变化的反应不充分和难以处理。合理地说，外源刺激响应性DDSS被认为是替代纳米平台，由于靶点的特异性和受控的药物释放，这些平台非常重要。外源性刺激响应型DDSS是一种智能药物递送系统，它可以在响应外界刺激(包括光、温度、超声波、磁场、电场等)时主动释放货物，从而最大限度地提高货物的治疗效果，同时减少不良反应。外源性刺激可以发生化学或物理变化，引起DDSS结构和表面性质的改变，从而确保其肿瘤靶向、穿透、细胞摄取和细胞内药物输送以可控的方式进行。外源性刺激响应型DDSS在癌症治疗中有多种优势，包括(I)外源性刺激(如光、磁场或电场)可以精确控制其位置和强度；(Ii)外源刺激可以灵活地施加或移除；(Iii)多个外源性刺激可以集成到单个纳米平台中，以提供多功能特性，尽管这种DDSS由于肿瘤位置未知而不适合于治疗远端或转移性癌症。
(A)用于联合光动力免疫治疗的可脱落和GSH可激活的基质金属蛋白酶-2前药囊泡。(B)光动力学抗癌免疫治疗对抗IDO-1诱导的获得性免疫抵抗的机制。
基于受体配体的智能DDS
定向递送也有助于现代智能DDSS。一般来说，肿瘤靶向给药系统可以通过两种策略来构建：被动靶向和主动靶向。过去，许多研究都是基于被动目标策略的，但随着几十年的深入研究，对于基于EPR效应的被动目标的效率问题，人们的观点越来越有争议。2017年，Li等人提出。他们发现，随着时间的推移，受体介导的靶向作用比EPR作用更大。此外，NP通过肿瘤血管内皮细胞间隙的转运被认为是EPR效应的主导因素之一。然而，最近，Sindhwani等人。证明总的缝隙覆盖率只有血管表面积的0.048%，这比解释观察到的NP积累所需的量少了60倍。因此，被动效应在靶向药物传递中占据核心地位的观点受到了挑战，而被动和主动靶向在癌症纳米医学中仍处于紧张的研究之中。
在经常讨论的主动靶向问题中，DDSS与非靶部位的不必要的相互作用引起了广泛的关注，包括非特异性相互作用，以及靶部位和非靶部位都可以表达相关受体的特定相互作用，但表达水平不同(通常被称为靶向非肿瘤效应)。相应地提出了各种战略。例如，Wang等人。开发了肿瘤酸度响应型纳米颗粒，用于靶向配体的可逆屏蔽。IRGD部分被屏蔽，不与体循环中的非靶点相互作用，并响应地暴露在酸性肿瘤微环境中，帮助肿瘤穿透和细胞摄取。
超声波触发从全氟化碳纳米液滴中释放阿霉素和氧气
总结
目前，随着临床对肿瘤治疗精确度和全面性的重视，对肿瘤靶向药物提出了新的要求，迫切需要灵活可调的处方、可控的给药间隔和剂量、时空精确的给药和易于临床翻译的药物。通过智能自组装构建NDDS已成为现代智能/刺激响应型药物递送的重要趋势。基于超分子体内自组装的肿瘤选择性级联可激活自滞留系统(TCASS)可以显著增强自组装NDDS在目标靶点的智能聚集，并通过聚集/组装诱导滞留(AIR)效应促进肿瘤部位的穿透和滞留。此外，在主-客体相互作用和生物标记物置换激活(BDA)策略的结合下，肿瘤微环境中一些过表达的肿瘤标志物可能与大环宿主竞争结合，从而使抗肿瘤药物从伪装的形式中可控地释放出来，恢复其抗肿瘤活性。这种主客体复合体具有高效、低细胞毒性的特点，有望成为多功能纳米药物的重要发展方向。
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.08.013
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