导读
自2005年以来，GLP-1受体(GLP-1R)激动剂(GLP-1RAs)被开发为治疗2型糖尿病(T2D)的药物。GLP-1R不仅在胰岛表达，在其他器官也有表达，尤其是肺。然而，关于胰腺外GLP-1R表达的争议仍然需要进一步解决，利用不同的工具，包括使用更可靠的GLP-1R抗体进行免疫染色和联合免疫染色。GLP-1R在胰腺外的表达引发了对GLP-1RAs胰外功能的广泛研究，旨在将其重新用于治疗其他疾病的药物。广泛的研究表明，GLP-1RAs具有良好的抗炎作用。这些特征是否由免疫细胞中表达的GLP-1R直接介导也存在争议。在简要回顾了GLP-1作为一种胰岛素激素以及GLP-1RAs作为治疗T2D药物的研究进展后，我们总结了目前对GLP-1RAs抗炎特性的认识，并对胰腺外GLP-1R表达的争议进行了评论。本文主要对GLP-1RA在慢性呼吸道疾病和急性肺损伤动物模型中的应用进行文献讨论，包括联合应用间充质干细胞(MSC)治疗的研究。这之后是一个简短的总结。
论文ID
题目：The anti-inflammatory feature of glucagon-like peptide-1 and its based diabetes drugs—— Therapeutic potential exploration in lung injury
译名：胰升糖素样肽-1的抗炎特性及其糖尿病药物对肺损伤的治疗潜力探讨
期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B
IF：14.903
发表时间：2022.11
通讯作者单位:中山大学
DOI号：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.06.003
主要内容
胰升糖素样肽-1(GLP-1)是一种由肠道内分泌L细胞产生的胰岛素样激素。餐后GLP-1分泌导致血糖水平下降的机制包括刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放以及延缓胃排空。此外，血浆GLP-1升高或以GLP-1为基础的给药可能通过GLP-1受体(GLP-1R)直接减少摄食量，涉及到它们在大脑中的功能，GLP-1R在大脑下丘脑和其他部位表达。自2005年以来，美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或其他机构已经开发并批准了各种基于GLP-1的药物(也称为GLP-1R激动剂，GLP-1RAs)用于治疗糖尿病。与各种商业来源的胰岛素相比，它们现在被广泛用于治疗2型糖尿病(T2D)，没有体重增加和低血糖的副作用。以GLP-1为基础的药物，如利拉鲁肽和赛马鲁肽，也被FDA批准用于肥胖、超重或体重相关并存疾病患者的慢性体重管理。
GLP-1和以GLP-1为基础的药物
GLP-1及其糖尿病药物的抗炎作用
全身性炎症通常以促炎症细胞因子升高和循环中免疫细胞失衡为特征。作为FDA批准的第一个基于GLP-1的糖尿病药物，埃塞那肽的抗炎特性在T2D患者中得到了广泛的研究。早在2007年，Viswanathan等人就提出了。研究表明，在T2D受试者中，埃塞那肽有两种“非代谢作用”：降低血浆C-反应蛋白(CRP)水平和降低收缩压。几年后，Kim等人在小鼠身上表明，心肌细胞GLP-1R的激活促进了RAP鸟嘌呤核苷酸交换因子Epac2到细胞膜的移位，导致心钠素(ANP)升高，从而降低血压。有趣的是，他们还定位了GLP-1R在小鼠心脏心房的表达。2011年，Wu et al.。结果显示，在T2D患者中，16周的埃塞那肽治疗不仅降低了体重指数，改善了血红蛋白A1c和血糖谱，而且还降低了循环中包括高敏CRP和单核细胞趋化蛋白-1在内的炎症标志物水平。此外，氧化应激标志物8-异前列腺素F2a的水平也在埃塞那肽治疗后降低。在T2D患者中，外周血单个核细胞(PBMC或MNC)中一系列促炎细胞因子包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1b和IL-6的蛋白和mRNA水平也被显示出被体内治疗抑制。此外，这两项研究都揭示了在接受为期12周的埃塞那肽治疗的T2D患者体重没有减轻的情况下，埃塞那肽的抗炎作用。因此，埃塞那肽的抗炎作用可能并不总是次于其减肥作用。Zobel和他的同事最近也在T2D受试者中证明了利拉鲁肽的抗炎作用。在这项临床试验中，患有T2D的受试者接受了26周的利拉鲁肽治疗。Zobel及其同事观察到利拉鲁肽对PBMCs中炎症基因表达的离散调节作用。重要的是，在用利拉鲁肽直接处理人单核细胞系THP-1的体外实验中，没有观察到这种调节作用。此外，Zobel和他的同事报告说，在THP-1细胞系或PBMC中没有检测到GLP-1R的表达。
GLP-1RAs的胰腺内和潜在的免疫调节功能图解
GLP-1类药物在呼吸道疾病和肺损伤研究中的应用
我们已经认识到，肺是胰腺外的一个器官，它表现出最高水平的GLP1R mRNA。因此，人们在临床试验和各种肺损伤动物模型上做了大量的工作，寻求以GLP-1为基础的药物在慢性呼吸道疾病和急性肺损伤治疗中重新使用的可能性。在这里，我们将介绍我们的临床研究以及慢性呼吸道疾病和急性肺损伤动物模型的研究的文献综述。然后，我们将总结一些最近关于联合使用人骨髓间充质干细胞和基于GLP-1的药物在小鼠急性肺损伤模型中的“治疗效果”的研究。
慢性呼吸道疾病主要包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺纤维化、支气管扩张和支气管炎。由于GLP1RAs的临床前研究主要针对哮喘和COPD，本文重点介绍这两类疾病的文献综述。
在最近的一项回溯性队列研究中，Foer等人。比较了T2D患者和服用GLP-1RAs的哮喘患者以及那些开出钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂或DPP-4i或磺脲类或基础胰岛素的患者之间的哮喘加重和症状发生率。他们观察到，与接受其他四类药物的患者相比，服用GLP-1RAs的患者在治疗6个月后哮喘恶化和哮喘症状的数量较少。在一项人体研究中，米切尔等人。用流式细胞仪染色和分析检测正常人和哮喘患者嗜酸性粒细胞和中性粒细胞上GLP-1R的表达，并在体外评价GLP-1RA对嗜酸性粒细胞功能的影响。他们报告说，GLP1R在人的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞中表达。在嗜酸性粒细胞中，GLP-1R在正常受试者中的表达显著高于过敏性哮喘受试者，但在中性粒细胞中不表达。GLP-1R在嗜酸性粒细胞或中性粒细胞上的表达在过敏原攻击后没有改变。他们的体外研究表明，GLP-1RA显著减少了脂多糖刺激后嗜酸性粒细胞表面激活标志物的表达，并减少了嗜酸性粒细胞产生IL-4、IL-8和IL-13，但不减少与慢性呼吸道疾病相关的关键促炎细胞因子IL-5。
GLP-1RAs在内毒素诱导的ALI中的作用涉及TXNIP减少
总结
本文就GLP-1和GLP-1RAs的抗炎和免疫细胞调节作用的临床和临床前研究进行综述。我们认为，在体外实验中，利拉鲁肽对PBMCs促炎基因表达的抑制作用不能通过直接利拉鲁肽治疗而恢复。因此，GLP-1RAs是否通过间接机制发挥抗炎和免疫调节作用仍有待确定。这可能涉及脑外周组织轴，或通过与少数免疫细胞相互作用，如肠道上皮内淋巴细胞(IEL)或某些T淋巴细胞(gd细胞)。McLean等人最近的观察。GLP-1RAs在胰腺外器官的功能可能与GLP-1R在内皮细胞和造血细胞系中的表达有关，这与在猴和人肺的动脉和小动脉壁的平滑肌细胞中检测到的GLP1R是一致的。
GLP-1R在小鼠肺中大量表达，25年前Bullock等人用核糖核酸酶保护和原位杂交等方法证实了GLP-1R在小鼠肺中的表达。由于出生后第1天肺组织GLP-1R水平升高4倍，且全身炎症患者血浆GLP-1水平升高，提示GLP-1和肺GLP-1R可能是一个有待进一步探讨的机体防御系统。一些临床试验和回顾性研究的观察支持了GLP-1RAs在哮喘和肺损伤中的有益作用。详细了解这一防御系统，并正确利用这一系统的调节工具，可能会更好地治疗慢性呼吸道疾病和ALI。
炎症体的关键成分TXNIP是糖尿病的已知治疗靶点，也是肺内GLP1/GLP-1R信号通路激活的主要靶点之一。血浆血糖水平升高或应激激素糖皮质激素释放可刺激肺TXNIP升高，这是ARDS治疗中公认的一把双刃剑。葡萄糖和糖皮质激素升高对肺TXNIP升高的适度刺激是否也代表了一种防御反应，仍有待调查。同样值得确定的是，TXNIP耗竭对内毒素或其他炎症性挑战的小鼠是有利的还是有害的。纳米医学和基于hMSC的细胞治疗是转化医学中的前沿技术。GLP-1-SSM是一种潜在的纳米药物工具，已经在ALI模型中进行了测试，而hMSC和基于GLP-1的药物组合已经在猪的心肌梗死模型中进行了研究，最近，在小鼠ALI模型中进行了研究。我们期待在不久的将来看到这两种“疗法”在临床前研究和临床试验中的进一步应用。
全世界都在经历令人震惊的新冠肺炎大流行。有文献争论基于Glp1的药物是否可以作为新冠肺炎治疗的治愈或辅助治疗。Hariyanto和他的同事最近进行的一项荟萃分析185涵盖了9项研究，涉及19660名感染SARS-CoV-2的T2D患者。这项研究表明，事前服用基于GLP-1的药物与降低死亡率有关。应该进行进一步的回顾性研究和临床前研究，以确定GLP-1RAs在新冠肺炎动物模型上的治疗和预防潜力，因为我们与这种大流行的斗争可能是一段漫长的旅程。
为了将GLP-1RAs重新用于未来肺损伤的治疗，包括哮喘、COPD和其他疾病，应该注意它们的已知和尚未确定的不良反应。如上所述，GLP-1RAs最常见的不良反应是胰腺炎，某些动物模型研究和临床观察证明了这一点。在最近对使用GLP-1RAs和其他T2D药物的哮喘患者进行的临床比较研究中，Foer和他的同事没有报告胰腺炎或其他不良反应的发生。这可能是由于样本量相对较小(接受GLP-1RAs治疗的患者为n Z448)。在魏和他的同事最近进行的荟萃分析研究中，GLP-1RA的使用显示出增加间质性肺疾病的趋势。以前的动物研究，包括我们团队进行的研究，都没有注意到肺内ADRs的发展。因此，未来的动物研究应该验证在治疗肺损伤的剂量中使用某些GLP-1RAs是否会导致不同的ADRs，或者引起特定于肺的ADRs。
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.06.003
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