Immunity：外周耐受性中的RORγt抗原提呈细胞

背景

调节性T细胞 (Treg)对维持免疫耐受和机体健康方面至关重要。尽管在胸腺髓质上皮细胞 (mTEC)影响下产生的Treg细胞可促进自身抗原耐受，但抗原提呈细胞 (APCs)外周诱导的Treg细胞 (pTreg细胞)在介导外源性抗原耐受中起关键作用。例如，肠道微生物群诱导表达转录因子RORγt的pTreg细胞，并通过调节对共生菌和饮食抗原的耐受来支持肠道健康。CD103+树突状细胞 (DCs)被认为广泛诱导肠道pTreg细胞分化。然而，参与RORγt + Treg细胞分化的特异性APCs尚未明确。在《自然》杂志最近发表的研究中，三份独立的报告确定了MHCII+ RORγt + APCs，不同于DCs，是RORγt + Treg细胞分化的调节因子。然而，关于这些细胞的确切身份，这些研究得出了不同的结论。

简介

2022年11月8日，来自美国犹他大学的Emmanuel Stephen-Victor和哈佛医学院的Talal A. Chatila在Immunity (IF: 43.474)杂志上发表名为An embarrassment of riches: RORγt antigen-presenting cells in peripheral tolerance的研究[1]。

主要结果

Kedmi等人将幼稚的肝螺旋杆菌 (肝螺杆菌)特异性T细胞转移到肝螺杆菌定植的野生型或CD11cCreH2-Ab1f/f受体小鼠。对肝嗜血杆菌特异性T细胞的分析表明，CD11c+细胞中缺乏主要组织相容性复合体II类 (MHCII)，导致无法诱导Treg细胞，并导致诱导致病性Th17细胞。由于CD11c+树突状细胞诱导Treg细胞分化，作者通过消耗常规的1型和2型树突状细胞 (cDC1和cDC2)来测试树突状细胞的作用。cDC1或cDC2细胞的沉积不影响pTreg细胞分化，这表明表达APC的新型CD11c可驱动肠道中微生物群特异性pTreg细胞的分化。通过使用转录组和表位的命运作图和细胞索引相结合的测序 (CITEseq)分析，作者鉴定了两种CD11c+谱系细胞亚群，它们是MHCII+ RORγt+，包括先天性淋巴细胞3型 (ILC3s)和最近鉴定的Aire+ RORγt+ Janus细胞(JCs)，这两种细胞都有可能介导抗原感知功能。将肝吸虫特异性T细胞转移至RorcCreH2-Ab1f/f小鼠未能产生肝吸虫特异性Treg细胞。相反，转移的细胞采用了以Th1和Th17细胞增加为特征的炎性信号。此外，鉴于TGFb1信号在pTreg细胞分化中的作用，作者表明靶向整联蛋白vb8 (这是TGFb1从细胞表面潜在释放所必需的)导致RORγt+ pTreg细胞分化显著减少，同时Th1和Th17细胞增加。作者由此得出结论，ILC3s和/或JCs是调节肠道中RORγt+ Treg细胞分化的APCs。

为了确定TCs的个体发育，作者使用细胞谱系追踪分析来证明TCs不是来源于DCs、ILCs或适应性淋巴样前体。此外，通过使用Rora (RoraCreH2-Ab1fL/fL)驱动的Cre重组酶 (其表达在ILCs中唯一存在，而在TCs中不存在)删除MHCII，作者可以证明ILC3s对于调节早期外周耐受是不可或缺的。

Akagbosu等人接下来检查了出生后1-6周的产后TCs发育情况。出生后前两周，TCs在MLN大量存在，此后迅速下降。值得注意的是，针对包括IL2、TGFβ1和TGFβ1激活整合素Itgav和Itgb8的Treg诱导模块富集了TCs (特别是IV亚群)。TCs与ILC3s的差异比较表明，ILC3s不表达Itgb8。因此，RORγt+细胞中缺乏Itgb8的小鼠在3周龄时与RORγt+ Treg细胞分化缺陷相关。最后，作者发现了一组表达特征性TCs基因的人类细胞，从而表明假定的人类TCs的存在。假定的人类TCs在胎儿样本中富集，并且几乎只存在于MLN中。

总之，Akagbosu等人已经发现了以前没有特征的细胞类型，这些细胞类型通过在生命早期调控RORγt+ Treg细胞的分化来调节胃肠耐受。有趣的是，TCs的下降 (在断奶期前后)与暴露于一系列共栖和饮食抗原的情况一致，这些抗原不同于TCs在生命早期暴露的抗原。此外，免疫系统终身持续暴露于外来饮食和共生抗原。重要的是，RORγt+ Treg细胞分化可以在生命的任何阶段被诱导。例如，将梭菌属和拟杆菌属等共生菌引入无菌成年小鼠体内，可有效诱导RORγt+ Treg细胞分化。这些结果表明，尽管TCs可能设定了早期耐受的阈值，但不同的RORγt+ APCs (如ILC3s)可能在不同的发育阶段调节对新生抗原的耐受 (图1)。在这方面，值得注意的是，Kedmi等人和Lyu等人都在成年小鼠中进行了微生物群特异性T细胞转移研究，以证明ILC3s在RORγt+ Treg细胞分化中的作用。各RORγt+ APC在外周耐受性中的具体作用及其在发育过程中的作用将需要进一步研究。

图1. RORγt+ APCs对肠道耐受的调节作用

结论及展望

RORγt+调节性T (Treg)细胞对于维持肠道免疫耐受至关重要。在最近发表在《自然》杂志上的研究中，Kedmi等人、Lyu等人和Akagbosu等人的研究中，描述了介导RORγt+  Treg细胞分化的MHCII+ RORγt+抗原呈递细胞，但提出了这些细胞的不同特性。总而言之，这些研究共同为我们理解肠道健康提供了一个新的范式，并有可能在肠道炎症环境中靶向RORγt+ APCs以恢复耐受性。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1074761322005507?via%3Dihub

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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