背景：
农业和工业部门对化学品的滥用和管理不善已经污染了不同的环境区域。接触重金属、内分泌干扰物、芳香烃和农药等持久性有害污染物可导致包括癌症在内的各种健康危害。化学致癌物具有类似的致癌模式，如氧化应激、染色体畸变、DNA双链断裂、错配修复以及致癌和/或肿瘤抑制因子的失调。在与癌症相关的几个终点中，细胞代谢稳态是暴露于化学物质后最常被解除的。化学致癌物阻碍糖酵解重编程，从而促进细胞的恶性转化和/或促进癌症进展。在化学致癌过程中，Akt、ERK、Ras、c-Myc、HIF-1α和p53等调节糖酵解。然而，在化学致癌过程中，葡萄糖合成代谢生化的失调仍有待揭示。
简介：
2022年10月17日，来自印度瓦拉纳西巴纳拉斯印度大学科学研究所生物化学系的Subash Chandra Gupta教授课题组在Semin Cancer Biol（IF: 17.0）杂志上发表题为“Reprogramming of glycolysis by chemical carcinogens during tumor development”的文章[1]。本文就癌变过程中环境化学物质诱导的糖酵解转移及其机制进行综述。研究的重点还在于填补与理解环境致癌物和代谢重编程之间故事相关的主要空白。尽管糖酵解重编程在化学致癌过程中的研究证据为癌症治疗提供了有价值的见解，但暴露于混合毒物及其诱导致癌的机制仍然需要研究。
主要结果：
癌症进展过程中葡萄糖代谢的重编程。
碳水化合物是细胞的主要能量来源。从糖酵解到氧化磷酸化(OXPHOS)，一个葡萄糖分子的分解产生32个ATPs。然而，具有高增殖潜能的癌细胞主要依赖糖酵解提供能量，而非氧化磷酸化。癌细胞的这一特征在大约一个世纪前由Otto Warburg首次观察到，目前已被确定为癌症的新标志。虽然通过OXPHOS产生ATP的效率更高，但即使在有氧的情况下，癌细胞也将糖酵解作为主要能量来源，这一现象被称为瓦伯格效应(Warburg Effect)。糖酵解重编程不仅帮助癌细胞满足生长和增殖的需求，而且允许利用糖酵解中间产物产生核苷酸、氨基酸、脂类和NADH。
多种糖酵解酶已被证实是代谢重编程的调控热点。HK是肿瘤细胞中第一个葡萄糖重编程检查点。p53诱导miR-34a直接抑制糖酵解酶，增强OXPHOS，而miR-143通过结合3 ' UTR的特定位点抑制HK。有证据表明lncRNA UCA1通过破坏miR-143的稳定来调节HK在膀胱癌细胞中的表达。可逆性催化果糖1,6-二磷酸转化为甘油醛3-磷酸的醛缩酶与肺癌和骨肉瘤的转移有关。据报道醛缩酶在血管生成素样4诱导的人黑色素瘤细胞存活和侵袭中起重要作用。敲低醛缩酶导致血管生成素样4诱导的细胞存活的逆转，表明血管生成素样4诱导的细胞存活和侵袭是由醛缩酶介导的。另一种酶，GAPDH，与各种癌症的细胞增殖有关。研究发现乙酰基转移酶PCAF对GAPDH的翻译后修饰导致GAPDH活性增加，促进细胞增殖，这可能是GAPDH改变的机制之一。
图1：正常细胞和肿瘤细胞中葡萄糖代谢途径的示意图
外源物质诱导的糖酵解重编程与肿瘤进展。
在工业和农业实践中不加区别地使用各种化学物质已经污染了不同的环境区域。环境中毒物水平的持续增加已引起人们的严重关注，因为它们与各种癌症的发展有关，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和甲状腺癌。各种信号通路在外源性物质诱导的肿瘤进展中的作用被广泛研究。然而，在理解代谢重编程在外源物质介导的癌症发生和进展中的作用方面，仍有巨大的知识缺口需要解决。
癌症进展过程中重金属诱导的糖酵解重组。重金属是自然界中的微量元素，土壤侵蚀、地质风化和火山喷发是环境中重金属污染的自然原因。然而，由于工业和农业操作的增加，不同环境中重金属的浓度以惊人的速度上升。重金属如砷、镉(Cd)、铬(Cr)、镍(Ni)、汞(Hg)、铅(Pb)和铜(Cu)可引起多个器官的系统性毒性。它们被美国环境保护署(USEPA)和国际癌症研究机构(IARC)列为已知或可能的致癌物。氧化应激升高、DNA双链断裂和加合物形成是重金属最常见的作用方式，可导致包括癌症在内的各种健康危害。在肿瘤的发生和发展过程中，重金属还靶向EGFR、Nrf2、p53、HIF-1α、MAPK和NF-κB等信号通路。近年来的研究表明，重金属在恶性转化过程中除了触发多种信号分子外，还会改变细胞的代谢途径。多项体外研究表明，在砷诱导的恶性转化过程中，细胞向Warburg能量学转变。
在癌症进展过程中芳香烃诱导糖酵解重编程。原油是几种单环和多环芳香族化合物的来源，如苯、甲苯、乙苯和苯并[a]芘。这些化合物中有许多被用于工业生产商业产品，众所周知，接触这些化合物会导致癌症。几项队列研究已将癌症发病率与芳香烃职业暴露联系起来。据调查，从事10 ~ 20年铁路工作的40 ~ 64岁的54973名铁路工人中，75%的人暴露在柴油废气中。职业接触1,4 -苯醌(BQ)可导致血细胞中PKM2通过乙酰转移酶GCN5发生乙酰化。PKM2的乙酰化伴随着炎症机制的激活，通过转位STAT3激活白细胞介素-17a (IL-17a)的转录。抑制PKM2可减轻BQ诱导的血液系统恶性肿瘤，提示碳水化合物代谢作为苯诱导毒性/恶性肿瘤治疗靶点的重要性。
内分泌干扰物对肿瘤糖酵解的重组。内分泌干扰物(EDCs)如双酚A (BPA)、邻苯二甲酸盐和多氯联苯(PCBs)广泛应用于工业生产过程中。吸入和饮用/摄入受污染的水/食物是EDC暴露的主要来源。EDCs主要作为异种激素与激素受体相互作用或改变激素信号通路。由于其持久性和生物蓄积特性，乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌等多种癌症的发生发展很常见。BPA暴露可引起体外卵巢癌细胞的过度增殖。BPA暴露导致糖酵解从OXPHOS向Warburg能量学转变。卵巢癌细胞株OVCAR-3具有较高的葡萄糖摄取，同时具有较高的ATP和丙酮酸生成水平。研究表明，BPA通过抑制雌激素受体α (ERα是一种被类固醇激素雌激素激活的核受体)信号通路来模拟雌激素，而用siRNA敲低ERα可抑制BPA诱导的细胞增殖。另一项研究检测了BPA改变膀胱癌细胞及其基质细胞能量代谢的可能性。
图2：致癌过程中重金属诱导的糖酵解重编程
癌症中农药诱导的糖酵解重编程。粮食需求的增加直接影响到全球农药的生产和消费。不受限制地使用这些农药污染了各种环境隔室，对人类健康构成严重威胁。尽管一些国际机构已经制定了关于有害农药使用的新法规，但有趣的是，从1990年到2017年，全球农药使用量增加了80%，已达到每年约410万吨。农药的急性或慢性毒性是由于氧化应激、DNA加合物的形成、染色体畸变或直接激活某些信号通路导致癌症的发生。二氯二苯三氯乙烷(Dichlorodiphenyltrichloroethane, DDT)是一种广泛使用的有机氯农药，因其持久性而被发现于生态系统的不同区域。由于滴滴涕与包括结直肠癌在内的几种癌症有关，因此它被归类为可能的致癌物。DDT通过ROS/ERK介导的糖酵解转移促进结直肠癌的进展。结直肠癌细胞系(HCT116和DLD1)暴露于滴滴涕导致Warburg效应的激活。DDT暴露增加了葡萄糖摄取和乳酸生成，同时增加了GLUT1、LDHA和PDK的转录。此外，DDT诱导的氧化应激激活的ERK导致PMK2转位入核，从而启动参与糖酵解的基因的转录激活。
潜在的治疗干预和局限性。
多项研究报道了个别环境致癌物诱导肿瘤细胞代谢重编程的潜力。然而，关于混合化学物在诱发恶性转化中的潜在作用知之甚少。与单独的外源生物相比，暴露于环境化学物质的混合物在环境设置中更为突出。例如，众所周知，接触水体中的微塑料会对暴露的生物造成严重毒性，而各种农药或工业渗滤液的潜在贡献一直被忽视。这为研究人员利用细胞机制来对抗化学诱导的癌变开辟了新的途径。确定单个或混合致癌物的因果关系有几个挑战。此外，已知属于同一类别或类群的外源物质通过不同的机制诱导癌症进展。这极大地帮助研究人员开发出一种有效的外源生物特异性治疗策略，而不是遵循常规的治疗方法。除了体外和体内研究外，关于化学致癌物引起代谢重编程的流行病学和基于人群的证据非常少。这些基于流行病学和人群的研究需要有关化学品暴露和时间、长期随访和预算的高度相关数据，这给完成研究带来了几个挑战。此外，由于对化学致癌作用的巨大认识差距，防止接触各种致癌物通常受到重大挫折。另一方面，用另一种有害化学品取代一种有害化学品是一种“令人遗憾的替代”，因为被取代的化学品具有类似的致癌性。因此，要有效降低风险，政策制定者和监管机构的共同努力至关重要。此外，毒理学家、细胞科学家和卫生人员之间的密切合作有助于更好地理解化学致癌过程。
肿瘤治疗主要基于激活抑癌基因、使癌基因失活、靶向自噬、激活免疫细胞以及阻断参与肿瘤进展、侵袭和转移的信号通路。一些基于调节代谢途径的肿瘤治疗方法已经发展起来。例如，2-脱氧葡萄糖(2-DG)是一种有效的己糖激酶抑制剂，而己糖激酶是糖酵解的限速酶。2-DG与其他化疗药物结合后，已知会影响肿瘤细胞的氧化应激、代谢和凋亡等细胞特性。CPI-613(也称为Devimistat)是一种有效的丙酮酸脱氢酶复合物和α-酮戊二酸脱氢酶复合物抑制剂。抑制OXPHOS，增加mtROS，导致肿瘤细胞凋亡。除了合成药物，已知来自大自然的药物(天然药物)也可通过代谢重编程抑制癌症的发生和进展。完成的研究为利用天然产物对抗外源物质诱导的肿瘤提供了广阔的空间。
图3：癌症中糖代谢的重编程是由各种毒物群诱导的
结论和展望：
由于不断增长的工业和农业部门在管理处置危险废物方面存在不足，化学致癌是一个严重的问题。自20世纪初以来，化学致癌一直是人们关注的焦点。越来越多的证据表明，有害的环境化学物质可在致癌过程中失调碳水化合物的合成代谢途径。与TCA和OXPHOS相比，癌细胞主要依赖有氧糖酵解提供能量。随着糖酵解的转变，恶性细胞满足其快速生长的能量需求。除提供能量外，化学诱导的糖酵解转移还提供葡萄糖中间体作为细胞大分子(如脂肪酸、核苷酸和氨基酸)生物合成的前体，以帮助肿瘤生长。
虽然许多研究已经揭示了糖代谢在化学物致癌中的本质，但大多数研究都是在体外进行的，目前还没有一个合适的体内模型来研究化学物致癌。体外研究基本上为异生物诱导的癌症发生或进展中的葡萄糖代谢重编程提供了有价值的见解，然而，在代谢转换过程中，肿瘤微环境-干细胞-肿瘤细胞之间的相互作用是体外研究产生的一个主要空白。化学诱导的癌症发展是一个慢性过程，与体外研究相比，使用体内模型的研究得到了更准确的结果。因此，开发更复杂的体外模型系统或合适的体内模型至关重要。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1044579X22002085?via%3Dihub
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